Варфарин таблетки 2,5мг №100

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Круглые таблетки белого или почти белого цвета, плоскоцилиндрической формы, с крестообразной риской и фаской.

СОСТАВ
Состав на одну таблетку.
Действующее вещество: варфарина натрия клатрат (варфарина натрия и изопропанола кпатрат) - 2,73 мг, в пересчете на варфарин натрия - 2,50 мг; Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 75,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101 Премиум) - 15,27 мг, повидон-К25 - 3,50 мг, крахмал прежепатинизированный - 2,00 мг, кросповидон - 1,00 мг, магния стеарат - 0,50 мг.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ГРУППЫ
антикоагулянтное средство непрямого действия

ФАРМАКОДИНАМИКА
Варфарин - антикоагулянт непрямого действия. Подавляет в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и белков С и S. Оптимальное антикоагулянтное действие наблюдается на 3-5 день от начала применения. После прекращения приема варфарина восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней. Варфарин не оказывает прямого влияния на сформировавшийся тромб и не устраняет ишемическое повреждение тканей.

ФАРМАКОКИНЕТИКА
Варфарин представляет собой рацемическую смесь R- и S-энантиомеров. У человека S-энантиомер (левовращающий изомер) обладает в 2-5 раз более высокой антикоагулянтной активностью, чем R-энантиомер (правовращающий изомер), но в большинстве случаев имеет более быстрый клиренс.
Всасывание
После приема внутрь варфарин практически полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Одновременный прием пищи замедляет абсорбцию, но не уменьшает ее количественно. Максимальная концентрация обычно достигается в течение первых 4 часов после приема.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%. Варфарин имеет относительно небольшой кажущийся объем распределения (около 0,14 л/кг). После быстрого внутривенного введения или приема внутрь водного раствора длительность фазы распределения составляет от 6 до 12 часов. Расчетные объемы распределения R-варфарина, S-варфарина и рацемата одинаковы.
Варфарин распределяется в печени, легких, селезенке и почках, проникает через плаценту.
Концентрации варфарина в плазме крови плода приближаются к таковым в крови матери. Варфарин в небольшом количестве проникает в грудное молоко.
Метаболизм
Варфарин натрия стереоселективно метабол из и руется в печени микросомальными ферментами (изоферментами цитохрома Р-450) с образованием неактивных гидроксил ированных метаболитов (преобладающий путь метаболизма), а также редуктазами с образованием восстановленных метаболитов (варфариновых спиртов), обладающих минимальным антикоагулянтным действием. В метаболизме варфарина участвуют различные иэоферменты цитохрома Р-450, включая CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP1A2 и CYP3A4. CYP2C9, вероятно, является основным цитохромом Р-450, определяющим антикоагулянтную активность варфарина in vivo.
R-варфарин метабол из и руется преимущественно изоферментами CYP1A2 и CYP3A4. S-энантиомер варфарина метабопизи руется преимущественно изоферментом CYP2C9 с образованием 7-гадроксиварфарина. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.
Выведение
Терминальный период полувыведения (Т1/2) варфарина после приема однократной дозы составляет примерно одну неделю. При этом эффективный Т1Д варфарина составляет от 20 до 60 часов (в среднем 40 часов). Клиренс R-варфарина обычно вдвое меньше, чем клиренс S-варфарина. Так как объемы распределения R- и S-варфарина одинаковы, Т1/2 R-варфарина больше, чем Т1/2 S-варфарина. Период полувыведения R-варфарина составляет от 37 до 89 часов; для S-варфарина Т1Й составляет от 21 до 43 часов.
Варфарин выводится из организма с мочой в виде неактивных метаболитов, в меньшей степени с желчью. Исследования с радиоактивной меткой показали, что до 92% от принятой внутрь дозы препарата обнаруживается в моче. Очень малое количество варфарина выводится с мочой в неизмененном виде.
Особые группы пациентов
Пожилой возраст
Клиренс рацемического варфарина с увеличением возраста может оставаться неизменным или уменьшаться. Ограниченная информация позволяет предположить, что клиренс S-варфарина у пожилых пациентов не отличается от такового у молодых людей. Однако у пожилых пациентов возможно небольшое уменьшение клиренса R-варфарина по сравнению с молодыми пациентами. Таким образом, по мере увеличения возраста пациента, для достижения терапевтического антикоагулянтного действия обычно требуется снижение дозы варфарина.
Нарушение функции почек
Считается, что почечный клиренс в незначительной степени влияет на антикоагулянтное действие варфарина.
Нарушение функции печени
При нарушении функции печени возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина в связи с нарушением синтеза факторов свертывания крови и снижением метаболизма варфарина.


ПОКАЗАНИЯ
• Лечение и профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболий (острый и рецидивирующий венозный тромбоз, тромбоэмболия легочной артерии).
• Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда.
• Профилактика тромбозмбопических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца.
• Лечение и профилактика транзиторных ишемических атак и ишемического инсульта.
• Профилактика послеоперационных тромбозов.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
• Установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к варфарину или любому из вспомогательных веществ препарата.
• Острое кровотечение.
• Тромбоцитопения.
• Острый ДВС-синдром.
• Дефицит белков С и S.
• Повышенный риск кровотечений, включая применение у пациентов с геморрагическими расстройствами, варикозным расширением вен пищевода, аневризмой артерий, люмбальной пункцией, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, с тяжелыми ранами (включая операционные), бактериальным эндокардитом, злокачественной артериальной гипертензией, геморрагическим инсультом, внутричерепным кровоизлиянием.
• Тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность.
• Беременность (первый и третий триместр).
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-гапакгозной мальабсорбции.
С осторожностью
Пожилой возраст, лихорадка, гипер- и гипотиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести, нефротический синдром, умеренная печеночная недостаточность, деменция.
Применение во время беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Варфарин быстро проникает через плаценту, оказывает тератогенное действие на плед приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6-12 неделе беременности. Проявления данного синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа и другие хрящевые изменения) и точечная хондродисплазия при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной или частичной слепоте, задержка умственного и физического развития и микроцефалия.
Применение варфарина во время беременности может вызывать врожденные пороки развития и привести к смерти плода.
Варфарин нельзя применять в первом и третьем триместре беременности. Применение варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости.
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции в период применения варфарина. Период грудного вскармливания
Варфарин выделяется в грудное молоко, но при приеме терапевтических доз варфарина не ожидается негативного влияния на вскармливаемого ребенка. Варфарин можно применять во время грудного вскармливания в случае, если польза для матери превышает ожидаемый риск для ребёнка.
Фертильность
Данные о влиянии варфарина на фертильность отсутствуют.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
Внутрь, 1 раз в сутки желательно в одно и то же время суток. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.
Контроль во время лечения
Перед началом терапии определяют Международное Нормализованное Отношение (МНО). В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель. Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента. Лечение можно отменять сразу.
Пациенты, которые ранее не принимали препарат Варфарин
Начальная доза составляет 5 мг/сутки (2 таблетки по 2,5 мг в сутки) в течение первых 4-х дней терапии. На 5-й день лечения определяется показатель МНО и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2,5-7,5 мг/сутки (1-3 таблетки по 2,5 мг в сутки).
Пациенты, которые ранее принимали препарат Варфарин
Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль показателя МНО и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показатель МНО от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилятационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели МНО от 2,5 до 3,5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.
Дети
Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0,2 мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг в сутки при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями МНО. Рекомендуемые показатели МНО такие же, как и у взрослых. Решение о применении препарата Варфарин у детей должен принимать опьпный специалист. Лечение должно проводиться под наблюдением опытного специалиста-педиатра. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.
День 1 Если базовый показатель МНО от 1,0 до 1,3, то ударная доза составляет 0,2 мг/кг массы тела.
Дни со 2 по 4, если значение МНО:  от 1 до 1,3  от 1/4 до 1,9  от 2,0 до 3,0  от 3,1 до 3,5  >3,5 Действия:  повторить ударную дозу;  50 % от ударной дозы;  50 % от ударной дозы;  25 % от ударной дозы;  Прекратить применение препарата до достижения значения МНО < 3,5, затем возобновить лечение дозой, составляющей 50 % от предыдущей дозы.
Поддержание, если значение МНО:  от 1 до 1,3  от 1,4 до 1,9  от 2,0 до 3,0  от 3,1 до 3,5  >3,5 Действия (недельная доза): повысить дозу на 20 %; повысить дозу на 10 %; без изменений; снизить дозу на 10 %;  прекратить применение препарата до достижения МНО < 3,5, затем возобновить лечение дозой на 20 % меньшей, чем предыдущая доза.
Пожилые пациенты
Не существует специальных рекомендаций по применению препарата Варфарин у пожилых пациентов. Однако пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, т.к. они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.
Пациенты с нарушением функции печени
Нарушение функции печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизи-рует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирован и е показателей МНО.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек требуется снизить дозу препарата Варфарин и проводить тщательный мониторинг (см. раздел «Особые указания»).
Плановые (элективные) хирургические вмешательства
Пре-, пери- и постоперационная антикоагулянтная терапия проводится, как указано ниже (если необходима срочная отмена антикоагулянтного эффекта после приема внутрь - см. раздел «Передозировка»).
Определить показатель МНО за неделю до назначенной операции.
Прекратить прием препарата Варфарин за 1-5 дней до хирургического вмешательства. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме препарата Варфарин зависит от показателя МНО. Применение препарата Варфарин прекращают:
- за 5 дней до хирургического вмешательства, если показатель МНО > 4,0
- за 3 дня до хирургического вмешательства, если показатель МНО от 3,0 до 4,0
- за 2 дня до хирургического вмешательства, если показатель МНО от 2,0 до 3,0.
Определить показатель МНО вечером перед хирургическим вмешательством и принять 0,5-1,0 мг витамина К1 внутрь или ввести внутривенно, если показатель МНО > 1,8.
Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день хирургического вмешательства.
Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после хирургического вмешательства с сопутствующим восстановленным применением препарата Варфарин.
Продолжить применение препарата Варфарин с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций, и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных хирургических вмешательств.



ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Побочные реакции упорядочены согласно классификации Всемирной организации здравоохранения по частоте встречаемости и системно-органному классу в соответствии с медицинским словарём для нормативно-правовой деятельности MedDRA: очень часто - не менее 10 %; часто - не менее 1 %, но менее 10 %; нечасто - не менее 0,1 %, но менее 1 %; редко - не менее 0,01 %, но менее 0,1 %; очень редко - менее 0,01 %.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - кровоточивость в различных областях.
Нарушения со стороны иммунной системы:
часто - реакции повышенной чувствительности, особенно после длительного применения.
Нарушения со стороны сердца и сосудов: редко - синдром фиолетового пальца, васкулит; очень редко - холестериновая эмболия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - рвота, тошнота, диарея; очень редко - мелена.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
редко - повышение активности «печеночных» ферментов, желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
редко - некроз кожи, алопеция, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд, экзема, ладонно-подошвенный синдром.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - нефрит, уролитиаз.
Кроютечения
За год кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов, получающих варфарин. Из них 1,0% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитонеапьные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0,25% как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния - нелеченая или неконтролируемая артериальная гипертензия.
Вероятность кровотечения повышается, если МНО значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при МНО, находящемся в пределах целевого уровня, значит, существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.
Примерами подобного осложнения являются носовые кровотечения, кровохарканье, гематурия, кровотечение из десен, кровоподтеки на коже, вагинальное кровотечение, субконъюнктивапьное кровотечение, кровотечение из прямой кишки и других отделов ЖКТ, внутричерепное кровотечение, продолжительное или обильное кровотечение после травм или операций. Можно ожидать развития кровотечений, в том числе тяжелых, в любом органе. У пациентов, получавших длительное лечение антикоагулянтами, сообщалось о развитии кровотечений, приводивших к смерти, госпитализации или к необходимости переливания крови.
К независимым факторам риска значительного кровотечения во время применения варфарина относятся: пожилой возраст, высокий уровень антикоагуляции, инсульт в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, сопутствующие заболевания и фибрилляция предсердий. У пациентов с полиморфизмом CYP2C9 (см. раздел «Фармакокинетика») может быть повышен риск чрезмерно антикоагулянтного действия и развития кровотечений. У таких пациентов следует тщательно мониторировать уровни гемоглобина и МНО.
Некрозы
Кумар и новый некроз - редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц или (реже) в другах местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблвдаются с 3-го по 10 день приема препарата, и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина С или S. Вроиоденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Ладонно-подошвенный синдром
Очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно среди мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Как предполагают, варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Прочие
Реакции гиперчувствитепьности, проявляющиеся в виде кожной сыпи и характеризующиеся обратимым повышением активности «печеночных» ферментов, хопестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.

ПЕРЕДОЗИРОВКА
Симптомы
Показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому при передозировке могут возникать как незначительные (например, микрогематурия, кровоточивость десен и т.п.}, так и тяжелые кровотечения.
Лечение
В легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. В течение первого часа после передозировки может быть эффективным прием активированного угля внутрь.
При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения целевого значения МНО. Если антикоагулянтная терапия может быть приостановлена, показано внутривенное введение препаратов витамина К.
В случае развития тяжелого кровотечения показано внутривенное введение концентрата факторов свертывания крови (протромбинового комплекса) или свежезамороженной плазмы.
Если пероральные антикоагулянты показаны к применению в дальнейшем, необходимо избегать применения больших доз витамина К, т.к. резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель.
Схемы лечения при передозировке
В случае незначительного кровотечения
Значение МНО Рекомендации
<5,0 Пропустить следующую дозу препарата Варфарин и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического значения МНО.
5,0-9,0 Пропустить 1-2 дозы препарата Варфарин и продолжить прием более низких доз при достижении терапевтического значения МНО.  ЛИБО:  Пропустить 1 дозу препарата Варфарин и назначить витамин К в дозах 1,0-2,5 мг внутрь.
>9,0 Прекратить прием препарата Варфарин, назначить витамин К в дозах 3,0-5,0 мг внутрь.
Показана отмена препарата
Значение МНО Рекомендации
5,0-9,0 - планируется  хирургическое  вмешательство Прекратить прием препарата Варфарин, назначить витамин К в дозах 2,0-4,0 мг внутрь (за 24 часа до планируемой операции).
> 20,0 или сильное кровотечение Назначить витамин К в дозах 10,0 мг путем медленной внутривенной инфузии. Переливание концентратов факторов протромби нового комплекса или свежезамороженной плазмы, или цельной крови.  При необходимости повторное введение витамина К каждые 12 часов.
После проведения лечения необходимо длительное набподение за пациентом, учитывая то, что период полувыведения варфарина составляет 20-60 часов.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Варфарин имеет узкий терапевтический диапазон (индекс). Одновременное применение варфарина с любыми лекарственными препаратами следует осуществлять с осторожностью. Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных препаратов (включая препараты безрецептурного отпуска), а также изменять дозы принимаемых лекарственных препаратов без консультации с лечащим врачом.

При одновременном назначении других лекарственных препаратов необходимо принимать во внимание, что их применение может привести к изменению выраженности антикоагулянтного эффекта варфарина. Перед назначением любого лекарственного препарата следует внимательно изучить инструкцию по его применению на предмет рекомендаций по коррекции дозы варфарина и необходимости более тщательного мониторинга его антикоагулянтной активности. Если в инструкции по применению лекарственного препарата информация о взаимодействии с варфарином отсутствует, следует учитывать возможность такого взаимодействия.

После назначения любого нового лекарственного средства следует осуществлять более тщательный мониторинг МНО, если есть хотя бы минимальное подозрение на возможность взаимодействия этого препарата с варфарином.

Фармакодинамическив взаимодействия

Одновременное назначение лекарственных препаратов, применяемых для лечения или профилактики артериальных и венозных тромбозов, а также других лекарственных препаратов, влияющих на свертываемость крови, может усиливать фармакологическое действие варфарина и увеличивает риск кровотечений.

Пациентам, получающим варфарин, противопоказано применение фибринолитических препаратов (таких как стрептокиназа и аптеплаза).

В связи с повышенным риском развития тяжелых кровотечений следует избегать одновременного применения варфарина с клопидогрелом, прасугрелом, тиклопидином, нестероидными противовоспалительными препаратами (включая ацетилсалициловую кислоту и селективные ингибиторы цикпооксигена-зы-2 [ЦОГ-2]), сульфинпиразоном, прямыми ингабиторами тромбина (бивалирудин, дабигатран), дипиридамолом, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами, фондапаринуксом, ривароксабаном, апиксабаном, блокаторами гликопротеи новых llb/llla рецепторов (эгттифибатид, тирофибан, абциксимаб), проста цикл и ном, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или норадреналина (СИОЗН), антибиотиками группы пенициллина (при их применении в высоких дозах), а также любыми другими лекарственными препаратами, снижающими свертываемость крови или снижающими агрегацию тромбоцитов. Если одновременное применение указанных препаратов является абсолютно необходимым, следует соблюдать особую осторожность и осуществлять тщательный контроль МНО.

Одновременное применение варфарина с ацетилсалициловой кислотой в низких дозах является допустимым, однако сопряжено с повышенным риском желудочно-кишечных кровотечений.

В начале лечения венозных тромбозов и тромбоэмболий варфарин может применяться совместно с нефракционированным гепарином до тех пор, пока не будут достигнуты целевые значения МНО.

Фармакокинетические взаимодействия

В метаболизме варфарина участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C18, CYP1A2 и CYP3A4. Более мощный (обеспечивающий 60% общего антикоагулянтного действия препарата) S-энантиомер варфарина метабол из и руется изоферментом CYP209, в то время как R-энантиомер метаболизируется изоферментами CYP1A2 и CYP3A4. Равновесная концентрация варфарина при длительном приеме препарата определяется CYP2C9-onocpefloeaHHbiM метаболизмом S-энантиомера.

Влияние дотх лекарственных средств на Фашакошвтт варфарина

Ингибиторы CYP2C9, CYP1A2 и/или CYP3A4 могут усиливать антикоагулянтный эффект варфарина (увеличивать МНО) посредством увеличения его экспозиции.

Индукторы CYP2C9, CYP1A2, и/ипи CYP3A4 могут уменьшать антикоагулянтное действие варфарина (снижать МНО) путем уменьшения его экспозиции. Лекарственные средства, влияние которых на изоферменты цитохрома Р450 неизвестно, следует с осторожностью применять одновременно с варфарином. При назначении и отмене этих препаратов пациентам, получающим варфарин, целесообразен более частый контроль МНО.

Влияние варфарина на Фармакокинетику других лекарственных средств

Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств - производных сульфон ил мочевины (хлорпропамид, толбутамид) и противосудорожных препаратов (фенитоин, фенобарбитал) посредством замедления их метаболизма или выведения из организма и увеличения их экспозиции.

Ниже представлена дополнительная информация о взаимодействиях варфарина с отдельными лекарственными средствами и пищевыми продуктами. Данный перечень является неполным и не охватывает все возможные лекарственные взаимодействия варфарина.
Лекарственные препараты, снижающие эффект варфарина
Название Возможный механизм
Сердечно-сосудистые препараты
Колестирамин Снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию.  Возможно снижение антикоагулянтного действия варфарина вследствие уменьшения его абсорбции
Бозвнтан Индукция преобразования варфарина в изоферменты CYP2C9/CYP3A4 в печени Желудочно-кишечные препараты
Апрепитант Индукция преобразования варфарина в изофермент CYP2C9
Месалазин Возможность снижения антикоагулянтного действия варфарина
Сукральфат Вероятность снижения абсорбции варфарина
Дерматологические препараты
Гризвофульвин Снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов
Ретиноиды Возможность снижения активности варфарина
Антибактериальные препараты
Диклоксациллин Усиление метаболизма варфарина
Рифампицин Усиление метаболизма варфарина. Необходимо избегать их совместного применения
Противовирусные препараты
Невирапин, ритонавир Усиление метаболизма варфарина, опосредованного изоферментом CYP2C9
Нафциллин Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина
Нвстероидные противовоспалительные препараты/ингибиторы ЦОГ-2
Фенаэон Индукция метаболизма ферментов, снижение концентрации варфарина в плазме крови. Может потребоваться увеличение дозы варфарина
Рофекоксиб Механизм взаимодействия не известен
Препараты, влияющие на центральную нервную систему
Барбитураты (например, фенобарбитал) Усиление метаболизма варфарина
Противоэпилептичвскив средства (карбамазвпин, вальпроевая кислота, примидон) Усиление метаболизма варфарина
Антидепрессанты (тразодон, В 4-х случаях клинического применения было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение протромби нового времени и показателя МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен
Глутетимид Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма
Хлордиазепоксид Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина
Цитостатики
Аминоглютетимид Усиление метаболизма варфарина
Азатиоприн
Меркаптопурин Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина
Митотан Возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина
Иммунодепрессанты
Циклоспорин Варфарин повышает концентрацию циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина
Диуретики
Спиронолактон, хлорталидон Применение диуретиков в случае выраженного диуретического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов
Растительные препараты
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) Усиливает метаболизм варфарина, осуществляемым изоферментами CYP1A2 и CYP3A4 (метаболизм R-варфарина), а также осуществляемый изоферментом CYP2C9 (метаболизм S-варфарина). Влияние индукции изоферментов может сохраняться в течение 2 недель после окончания применения Зверобоя продырявленного. В том случае, если пациент принимает Зверобой продырявленный, следует измерить показатель МНО и прекратить прием. Контроль показателя МНО должен быть регулярным, так как показатель может увеличиваться при отмене Зверобоя продырявленного. После этого можно применять варфарин
Женьшень (Panax ginseng) Вероятна индукция метаболизма варфарина в печени. Необходимо избегать совместного применения
Пищевые продукты
Продукты питания, содержащие витамин К. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например, зелень амаранта, кочанная капуста, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, шпинат, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат), поэтому при Ослабляют действие варфарина
Витамины
Витамин С Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина
ВитешнК Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина (т.к. варфарин блокирует синтез витамин К-зависимых факторов крови)

Лекарственные препараты, усиливающие эффект варфарина
Название | Возможный механизм
Препараты, влияющие на кровь и органы кроветворения
Абциксимаб Дополнительное воздействие на систему свертывания крови
Тирофибан Дополнительное воздействие на систему свертывания крови
Эптифибатид Дополнительное воздействие на систему свертывания крови
Клопидогреп Дополнительное воздействие на систему свертывания крови
Гэпарин Дополнительное воздействие на систему свертывания крови
Препараты, влияющие на ЖКТ и обмен веществ
Циметидин Выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450, приводящее к снижению метаболизма
Гпибенкламид Усиление антикоагулянтного действия варфарина
Омвпразол Усиление антикоагулянтного действия варфарина
Препараты, воздействующие на сер< Je чно-со суд истую систему
Амиодарон Снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного применения. Эффект может сохраняться в течение одного-трех месяцев после отмены амиодарона
Этакриновая кислота Может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из белковых связей
Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, безафибрат, кпофибрат, ловастатин, фенофибрат) Конкуренция за метаболизм, опосредованный изоферментами CYP2C9 и CYP3A4
Пропафвнон Снижение метаболизма варфарина
Хинидин Снижение синтеза факторов свертывания крови
Диазоксид Может замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых
Дигоксин Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина
Пропранолоп Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина

Дипиридамол Повышение концентрации варфарина и дипиридамопа, вследствие потенцирования эффектов. Повышение
Дерматологические препараты
Миконазоп (в т.ч. в форме геля для полости рта) Снижение собственного клиренса варфарина и повышение варфарина, опосредованного изоферментами системы цитохрома Р450
Мочеполовая система и половые гормоны
Стероидные гормоны - анаболические и/или андрогенные (даназол, тестостерон) Снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на систему коагуляции и фибринопиза
Гормоны для системного применения
Средства, влияющие на щитовидную железу Усиление метаболизма витамин К-зависимых факторов свертывания
Глюкагон Усиление антикоагулянтного действия варфарина
Противоподагрическив средства
Аллопуринол Усиление антикоагулянтного действия варфарина
Сульфинпиразон Усиление антикоагулянтного действия вследствие снижения его метаболизма и ослабления связей с белками
Антибактериальные средства

Пенициллины в высоких дозах (кпоксациппин, амоксициллин)
нетипичных кровоподтеков или темный стул
Тетрациклины Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина
Сульфаниламиды (сульфаметизол, Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина
Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлокса-цин, офлоксацин, грепафпоксацин, налидиксовая кислота) Снижение метаболизма варфарина
Макролиды (азитромицин, кларитро-мицин, эритромицин, рокситромицин) Снижение метаболизма варфарина
Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, метронидазол) Снижение метаболизма варфарина
Хлорамфеникол Снижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450
Цефалоспорины (цефамандол, цефа-лексин, цефменоксим, цефметазол, цефопераэон, цефуроксии) Усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови и другах механизмов
Снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками
Антигельминтные средства
Левамизол | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина
Противокашлевые препараты центрального действия
Кодеин | Комбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина
Средства от мышечных, суставных и костных болей
Ацетилсалициловая кислота Вытеснение варфарина из альбуминов плазмы крови, ограничение метаболизма варфарина
НПВП (азапропазон, индометацин, оксифен-бутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб и другие) Конкуренция за метаболизм, осуществляемый изоферментами цитохрома Р450 2С9
Лефлуномид Ограничение метаболизма варфарина, опосредованного изоферментом CYP2C9
Парацетамол (ацетаминофен) (особенно после 1-2 недель постоянного применения) Ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при применении менее 2 г парацетамола в сутки)
Фенилбутазон Снижение метаболизма варфарина, в