Депакин хроносфера гранулы 750мг пакеты №30

СОСТАВ
Гранулы пролонгированного действия1 пак.Депакин® Хроносфера™ 100 мг активные вещества: вальпроат натрия66,66 мгвальпроевая кислота29,03 мг(всего в пересчете на вальпроат натрия — 100 мг) вспомогательные вещества: парафин твердый — 101,26 мг; глицерола дибегенат — 106,05 мг; кремния диоксид коллоидный водный* Депакин® Хроносфера™ 250 мг активные вещества: вальпроат натрия166,76 мгвальпроевая кислота72,61 мг(всего в пересчете на вальпроат натрия — 250 мг) вспомогательные вещества: парафин твердый — 253,32 мг; глицерола дибегенат — 265,3 мг; кремния диоксид коллоидный водный* Депакин® Хроносфера™ 500 мг активные вещества: вальпроат натрия333,3 мгвальпроевая кислота145,14 мг(всего в пересчете на вальпроат натрия — 500 мг) вспомогательные вещества: парафин твердый — 506,31 мг; глицерола дибегенат — 530,25 мг; кремния диоксид коллоидный водный* Депакин® Хроносфера™ 750 мг активные вещества: вальпроат натрия500,06 мгвальпроевая кислота217,75 мг(всего в пересчете на вальпроат натрия — 750 мг) вспомогательные вещества: парафин твердый — 759,64 мг; глицерола дибегенат — 795,55 мг; кремния диоксид коллоидный водный* Депакин® Хроносфера™ 1000 мг активные вещества: вальпроат натрия666,6 мгвальпроевая кислота290,27 мг(всего в пересчете на вальпроат натрия — 1000 мг) вспомогательные вещества: парафин твердый — 1012,63 мг; глицерола дибегенат — 1060,5 мг; кремния диоксид коллоидный водный* * Добавляют разбрызгиванием после процесса охлаждения расплава и выражают в процентах от количества четырех других компонентов: 0,7% (приблизительное количество, абсорбируемое на гранулах, — 0,56%) 
ПОКАЗАНИЯ
У Взрослых — В Качестве Монотерапии Или В Комбинации С Другими Противоэпилептическими Средствами:
Лечение Генерализованных Эпилептических Приступов (Клонические, Тонические, Тонико-Клонические, Абсансы, Миоклонические, Атонические);
Лечение Синдрома Леннокса-Гасто;
Лечение Парциальных Эпилептических Приступов, Парциальных Приступов С Вторичной Генерализацией Или Без Нее;
Лечение И Профилактика Биполярных Аффективных Расстройств.
У Детей (В Т.Ч. Грудных, Начиная С 6-Го Мес Жизни) — В Качестве Монотерапии Или В Комбинации С Другими Противоэпилептическими Средствами:
Лечение Генерализованных Эпилептических Приступов (Клонические, Тонические, Тонико-Клонические, Абсансы, Миоклонические, Атонические);
Лечение Синдрома Леннокса-Гасто;
Лечение Парциальных Эпилептических Приступов, Парциальных Приступов С Вторичной Генерализацией Или Без Нее;
Профилактика Судорог При Высокой Температуре, Когда Такая Профилактика Необходима.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или какому-либо из компонентов препарата;
острый и хронический гепатит;
тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и/или его близких кровных родственников;
тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;
тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы;
печеночная порфирия;
установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например синдром Альперса-Хуттенлохера, и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, у детей младше 2-летнего возраста (см. «Особые указания»);
пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины) (см. «Особые указания»);
геморрагический диатез, тромбоцитопения;
комбинация с мефлохином, препаратами зверобоя продырявленного;
период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения (см. «Особые указания», «Применение при беременности и кормлении грудью»);
период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств;
женщины с сохраненным детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предотвращения беременности (см. «Особые указания», «Применение при беременности и кормлении грудью»);
детский возраст до 6 мес.
С осторожностью: заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе; врожденные ферментопатии; угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); почечная недостаточность (требуется коррекция дозы); гипопротеинемия (см. «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»); одновременный прием нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени); одновременный прием препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, СИОЗС,  производные фенотиазина, производные бутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков); одновременный прием нейролептиков, ингибиторов МАО,  антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов); одновременный прием фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавир, ритонавир), колестирамина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций или этих препаратов и/или вальпроевой кислоты, см. «Взаимодействие»); одновременное применение карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты); одновременное применение топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефалопатии); одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами; имеющаяся недостаточность карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты).
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
Внутрь. Суточную дозу рекомендуется принимать в 1 или 2 приема, предпочтительно во время приема пищи. Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.
Депакин® Хроносфера™ должен насыпаться на поверхность мягкой пищи или напитка холодной или комнатной температуры (йогурт, апельсиновый сок, фруктовое пюре и т.д.). Препарат нельзя применять с горячей пищей или напитками (в т.ч. супы, кофе, чай). Препарат Депакин® Хроносфера™ нельзя насыпать в бутылочку с соской, т.к. гранулы могут забить отверстие соски. Если препарат принимается с жидкостью, рекомендуется ополоснуть стакан небольшим количеством воды и выпить эту воду, т.к. гранулы могут прилипнуть к стеклу. Смесь всегда следует проглатывать сразу, не разжевывая. Ее не следует сохранять для последующего приема. Учитывая длительность процесса высвобождения действующего вещества и природу вспомогательных веществ, инертный матрикс гранулы не всасывается из пищеварительного тракта, а выводится с калом после полного высвобождения действующего вещества.
Пакетики Депакин® Хроносфера™ 100 мг применяются у детей и младенцев.
Пакетики Депакин® Хроносфера™ 1000 мг применяются у взрослых.
Депакин® Хроносфера™ 100 мг может применяться у взрослых для более точного титрования дозы, Депакин® Хроносфера™ 1000 мг может применяться у детей, при условии, что им рекомендована соответствующая дозировка.
Лекарственная форма препарата Депакин® Хроносфера™ особенно хорошо подходит для лечения детей (если они способны проглотить мягкую пищу) или взрослых с затрудненным глотанием.
Препарат представляет собой гранулы пролонгированного действия, обеспечивающие более равномерные концентрации вальпроевой кислоты в крови, соответственно — более равномерное в течение суток распределение ее в тканях.
Режим дозирования
Маниакальные эпизоды при биполярных аффективных расстройствах. Доза должна подбираться и контролироваться лечащим врачом индивидуально. Суточная доза должна быть установлена с учетом возраста и массы тела пациента. Рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг/кг (в пересчете на вальпроат натрия). Доза должна быть по возможности быстро увеличена до минимальной, обеспечивающей требуемый терапевтический эффект.
Рекомендуемая поддерживающая доза для лечения биполярных расстройств находится в диапазоне между 1000 и 2000 мг/сут (в пересчете на вальпроат натрия). Доза должна подбираться в соответствии с индивидуальным клиническим ответом пациента. Для профилактики маниакальных состояний следует применять индивидуально подобранную минимальную клинически эффективную дозу.
Эпилепсия. В монотерапии начальная суточная доза составляет обычно (в пересчете на вальпроат натрия) 5–10 мг/кг, затем ее повышают на 5 мг/кг каждые 4–7 дней до достижения оптимальной дозы, позволяющей предупреждать возникновение приступов эпилепсии.
Средняя суточная доза:
- для детей (до 14 лет) — 30 мг/кг;
- для подростков 14–18 лет — 25 мг/кг;
- для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) — 20 мг/кг.
Таким образом, рекомендуются представленные ниже суточные дозы.


Возраст
Масса тела, кг
Средняя суточная доза*, мг/сут


Грудные дети от 6 до 12 мес
около 7,5–10
150–300


Дети от 1 до 3 лет
около 10–15
300–450


Дети от 3 до 6 лет
около 15–25
450–750


Дети от 7 до 14 лет
около 25–40
750–1200


Подростки от 14 лет
около 40–60
1000–1500


Взрослые
от 60 кг и выше
1200–2100


* Доза в пересчете на количество вальпроата натрия (мг).
Средняя суточная доза может быть увеличена под контролем концентрации вальпроевой кислоты в крови.
В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты проявляется не сразу, а развивается в течение 4–6 нед.  Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока. Хотя суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела больного, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроевой кислоте.
Четкая корреляция между суточной дозой, концентрацией вальпроевой кислоты в сыворотке крови и терапевтическим эффектом не установлена. Поэтому оптимальная доза препарата должна подбираться главным образом на основе клинического ответа. Определение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или подозревается развитие побочных эффектов. Обычно эффективными являются дозы, обеспечивающие сывороточные концентрации вальпроевой кислоты, составляющие 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л). При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в сыворотке крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в особенности дозозависимых, т.к. при сывороточных концентрациях вальпроевой кислоты свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации, поэтому сывороточная концентрация, определяемая перед приемом первой дозы в сутки, не должна превышать 100 мг/л.
При переходе с лекарственных форм препарата Депакин® немедленного или замедленного высвобождения, которые хорошо контролировали эпилепсию, на Депакин® Хроносфера™ продолжать прием той же самой суточной дозы.
Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические препараты, перевод на прием препарата Депакин® Хроносфера™ следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2 нед.  При достижении оптимальной дозы препарата Депакин® Хроносфера™ необходимо сразу начать снижение дозы принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, в особенности фенобарбитала. Если необходимо отменить противоэпилептический препарат, который принимался ранее, его отмена должна проводиться постепенно.
При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими средствами, их следует добавлять постепенно (см. «Взаимодействие»).
Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4–6 нед после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать концентрации вальпроевой кислоты в крови и при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов) снижать суточную дозу препарата Депакин® Хроносфера™.
Особые группы пациентов
Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины. Лечение препаратом Депакин® Хроносфера™ следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся (см. «Особые указания», «Применение при беременности и кормлении грудью»), а при регулярном пересмотре лечения следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Препарат следует назначать при соблюдении Программы предотвращения беременности (см. «Особые указания», «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Предпочтительным является применение препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, в монотерапии и в наименьших эффективных дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная доза должна делиться как минимум на 2 разовые дозы.
Одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами. Вальпроевая кислота не уменьшает терапевтическую эффективность гормональных контрацептивов. Тем не менее препараты, содержащие эстроген, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене эстрогенсодержащих лекарственных препаратов (см. «Взаимодействие»).
Пациенты пожилого возраста. Хотя у пациентов пожилого возраста имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченную клиническую значимость, доза вальпроевой кислоты у пациентов пожилого возраста должна подбираться в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии.
Почечная недостаточность и/или гипопротеинемия. У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови и при необходимости уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы главным образом на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (одновременно свободная фракция и связанная с белками плазмы крови фракция), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.
ОПИСАНИЕ
Легко сыпучие без образования агломератов воскообразные микрогранулы, почти белого или слегка желтоватого цвета.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
-
ФАРМАКОДИНАМИКА
Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие.
Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсии.
Основной механизм действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМКергическую систему: повышает содержание ГАМК в ЦНС и активирует ГАМКергическую передачу.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Абсорбция
Биодоступность вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%. Прием пищи не влияет на фармакокинетический профиль препарата.
Cmax вальпроевой кислоты в плазме крови после приема препарата Депакин® Хроносфера™ внутрь достигается примерно через 7 ч. По сравнению с лекарственной формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, эквивалентные дозы препарата Депакин® Хроносфера™ характеризуются более длительной абсорбцией, идентичной биодоступностью, более линейной корреляцией между дозами и плазменной концентрацией вальпроевой кислоты (общей концентрацией и концентрацией свободной фракции). Кроме этого, Cmax и Cmax в плазме свободной фракции вальпроевой кислоты являются более низкими (снижение составляет около 25%), но при этом имеется относительно более стабильная фаза плато плазменных концентраций от 4 до 14 ч после приема, величина колебаний плазменных концентраций при приеме препарата Депакин® Хроносфера™ по сравнению с лекарственной формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, уменьшается вдвое, в результате чего вальпроевая кислота более равномерно распределяется в тканях в течение суток.
При курсовом приеме препарата Css вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается в течение 3–14 дней.
Обычно эффективными являются сывороточные концентрации вальпроевой кислоты, составляющие 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л) (определяются перед приемом первой в течение суток дозы препарата). При сывороточных концентрациях вальпроевой кислоты свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации.
Распределение
Vd зависит от возраста и обычно составляет 0,13–0,23 л/кг или у людей молодого возраста — 0,13–0,19 л/кг. В связи с уменьшением величины колебаний плазменных концентраций при приеме препарата Депакин® Хроносфера™ вальпроевая кислота более равномерно распределяется в тканях в течение суток по сравнению с лекарственной формой вальпроевой кислоты с немедленным высвобождением.
Связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90–95%), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, лиц с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5–20%. При гипопротеинемии общая концентрация вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракция) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.
Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови, т.е. близка к концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови.
Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. При достижения Css вальпроевой кислоты в сыворотке крови ее концентрация в грудном молоке составляет до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.
Метаболизм
Метаболизм вальпроевой кислоты осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега- и омега1-окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.
Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень как собственного метаболизма, так и на степень метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестагены и непрямые антикоагулянты.
Выведение
Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления.
При применении вальпроевой кислоты в монотерапии ее T1/2 составляет 12–17 ч. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени (такими как примидон, фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин), плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а T1/2 уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.
T1/2 у детей старше 2-месячного возраста близок к таковому у взрослых.
У пациентов с заболеваниями печени T1/2 вальпроевой кислоты увеличивается. При передозировке наблюдалось увеличение T1/2 до 30 ч. Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (5–10%).
Особенности фармакокинетики при беременности
При увеличении Vd вальпроевой кислоты в III триместре беременности увеличиваются ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого, при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной терапевтически активной фракции вальпроевой кислоты.
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Для указания частоты развития нежелательных реакций (HP) используется классификация ВОЗ: очень часто — ≥10%; часто —  ≥1 и <10%; нечасто —  ≥0,1 и <1%; редко — ≥0,01 и <0,1%; очень редко —  <0,01%, неизвестная частота (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).
Врожденные, наследственные и генетические нарушения: тератогенный риск (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, тромбоцитопения (см. «Особые указания»); нечасто — панцитопения, лейкопения, нейтропения. Лейкопения и панцитопения могут быть как с депрессией костного мозга, так и без нее. После отмены препарата картина крови возвращается к норме; редко — нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную аплазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз; снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум одного), отклонения от нормы показателей свертываемости крови (такие как увеличение ПВ, АЧТВ, тромбинового времени и МНО) (см. «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Особые указания»). Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены препарата и проведения обследования.
Лабораторные и инструментальные данные: редко — дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.
Со стороны нервной системы: очень часто — тремор; часто — экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, нарушения памяти, головная боль, нистагм, головокружение (при в/в введении головокружение может возникать в течение нескольких минут и проходить ); нечасто — кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия; редко — обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства; частота неизвестна — седация.
* Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или уменьшении его дозы. Бóльшая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — обратимая и необратимая глухота.
Со стороны органа зрения: частота неизвестна — диплопия.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто — плевральный выпот.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — рвота, изменения десен (главным образом гиперплазия), стоматит, боли в эпигастрии, диарея, которые часто возникают у некоторых больных в начале лечения, но, как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии; нечасто — панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 мес лечения; в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы см. «Особые указания»); частота неизвестна — спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — почечная недостаточность; редко — энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — реакции гиперчувствительности, например крапивница, зуд; преходящее (обратимое) и/или дозозависимое патологическое выпадение волос (алопеция), включая андрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников (см. Со стороны половых органов и молочной железы и Со стороны эндокринной системы), а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза (см. Со стороны эндокринной системы), нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа; нечасто — ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры, изменение цвета, ненормальный рост (исчезновение волнистости и курчавости волос или, наоборот, появление курчавости у лиц с изначально прямыми волосами), гирсутизм, акне; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — уменьшение МПКТ, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих препараты Депакин®. Механизм влияния препаратов Депакин® на метаболизм костной ткани не установлен; редко - СКВ (см. «Особые указания»), рабдомиолиз (см. С осторожностью, «Особые указания»).
Со стороны эндокринной системы: нечасто — синдром неадекватной секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентраций андрогенов в крови); редко — гипотиреоз (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать увеличение массы тела, т.к. увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников); редко — гипераммониемия*(см. «Особые указания»), ожирение.
* Могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени, которые не требуют прекращения лечения. Также сообщалось о возникновении гипераммониемии, сопровождающейся появлением неврологической симптоматики (например развитие энцефалопатии, рвоты, атаксии и др. неврологических симптомов), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования (см. «Особые указания»).
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы): редко — миелодиспластический синдром.
Со стороны сосудов: часто — кровотечения и кровоизлияния (см. «Особые указания» и «Применение при беременности и кормлении грудью»); нечасто — васкулит.
Общие расстройства и изменения в месте введения: нечасто — гипотермия, нетяжелые периферические отеки.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — поражения печени (отклонение от нормы показателей функционального состояния печени, такие как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличением концентрации билирубина и повышением активности печеночных трансаминаз в крови); печеночная недостаточность, в исключительных случаях — со смертельным исходом; необходим контроль пациентов на предмет развития возможных нарушений функции печени (см. «Особые указания»).
Со стороны половых органов и молочной железы: часто — дисменорея; нечасто — аменорея; редко — мужское бесплодие, поликистоз яичников; частота неизвестна — нерегулярные менструации, увеличение молочных желез, галакторея.
Нарушения психики: часто — состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессивность*, ажитация*, нарушение внимания*; депрессия (при комбинировании вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами); редко — поведенческие расстройства*, психомоторная гиперактивность*, нарушения способности к обучению*; депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).
* НР, в основном наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты
Нейролептики, ингибиторы МАО,  антидепрессанты, бензодиазепины. Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО,  антидепрессанты и бензодиазепины, поэтому при их одновременном применении с вальпроевой кислотой рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и при необходимости — коррекция доз.
Препараты лития. Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.
Фенобарбитал. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и при необходимости — определение плазменных концентраций фенобарбитала.
Примидон. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его побочных эффектов (такие как седативное действие); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией дозы примидона при необходимости.
Фенитоин. Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого, вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы и замедляет его печеночный метаболизм). Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в крови.
Карбамазепин. При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, т.к. вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией при необходимости дозы карбамазепина.
Ламотриджин. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает T1/2 ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности ламотриджина, в частности к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и при необходимости — коррекция (снижение) дозы ламотриджина.
Зидовудин. Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности зидовудина.
Фелбамат. Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16%.
Оланзапин. Вальпроевая кислота может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.
Руфинамид. Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменной концентрации руфинамида. Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в крови. Следует соблюдать осторожность, в особенности у детей, т.к. этот эффект более выражен в этой популяции.
Пропофол. Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроевой кислотой.
Нимодипин (для приема внутрь и, по экстраполяции, раствор для парентерального введения). Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его плазменной концентрации на 50% (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).
Темозоломид. Совместный прием темозоломида с вальпроевой кислотой приводит к слабовыраженному, но статистически значимому снижению клиренса темозоломида.
Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту
Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферментные системы печени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозы вальпроевой кислоты должны корректироваться в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.
Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличена в случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом. Поэтому пациенты, получающие лечение этими двумя препаратами, должны тщательно мониторироваться на предмет признаков и симптомов гипераммониемии, т.к. некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины).
Фелбамат. При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22–50%, соответственно, увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Следует контролировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты.
Мефлохин. Ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги, поэтому при их одновременном использовании возможно развитие эпилептического припадка.
Препараты зверобоя продырявленного. При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов зверобоя продырявленного возможно снижение противосудорожной эффективности вальпроев