Лекарства и профилактические средства
При нарушениях обмена веществ
Гипохолестеринемические и гиполипидемические средства
Липримар таблетки п/о 40мг №30
Липримар таблетки п/о 40мг №30
Цена:
Действующее вещество:
Аторвастатин
Порядок отпуска:
По рецепту
Категория:
Гипохолестеринемические и гиполипидемические средства
Бренд:
Липримар
Производитель: ⓘУточняйте производителя при получении товара
Пфайзер (Пуэрто-Рико)
Оплата и способы получения
Оплата наличными или картой при получении
Самовывоз сегодня
в наличии 123 аптеках
в наличии 123 аптеках
Цены на сайте могут отличаться от цен в аптеках.
Сведения о производителе и стране производства товара уточняйте при покупке.
Характеристики
Таблетки дозировкой 40 мг:
белые эллиптические таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой «40» на одной стороне и «PD 157» на другой стороне.
Ядро таблеток всех дозировок на изломе имеет белый цвет.
Форма выпуска:
таблетки
Дозировка:
40мг
Фасовка:
30шт
Инструкция
СОСТАВ
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 табл.:активное вещество: аторвастатин (в виде кальциевой соли)10 мг 20 мг 40 мг 80 мгвспомогательные вещества: кальция карбонат; МКЦ; лактозы моногидрат; кроскармеллоза натрия; полисорбат 80; гидроксипропилцеллюлоза; магния стеарат; Opadry White YS-1-7040 (содержит гипромеллозу, полиэтиленгликоль, титана диоксид, тальк); симетикона эмульсия (содержит симетикон, стеариновый эмульгатор, сорбиновую кислоту, воду); воск канделила (только для таблеток по 10, 20 и 40 мг) оболочка пленочная: Opadry White YS-1-7040 (содержит гипромеллозу, полиэтиленгликоль, титана диоксид, тальк); симетикона эмульсия (содержит симетикон, стеариновый эмульгатор, сорбиновую кислоту, воду); воск канделила (только для таблеток по 10, 20 и 40 мг)
ПОКАЗАНИЯ
Гиперхолестеринемия:
- В Качестве Дополнения К Диете Для Снижения Повышенного Общего Хс, Хс-Лпнп, Апов И Триглицеридов У Взрослых, Подростков И Детей В Возрасте 10 Лет Или Старше С Первичной Гиперхолестеринемией, Включая Семейную Гиперхолестеринемию (Гетерозиготный Вариант) Или Комбинированную (Смешанный) Гиперлипидемию (Соответственно Тип Iia И Iib По Классификации Фредриксона), Когда Ответ На Диету И Другие Немедикаментозные Методы Лечения Недостаточны;
- Для Снижения Повышенного Общего Хс, Хс-Лпнп У Взрослых С Гомозиготной Семейной Гиперхолестеринемией В Качестве Дополнения К Другим Гиполипидемическим Методам Лечения (Например Лпнп-Аферез) Или Если Такие Методы Лечения Недоступны;
Профилактика Сердечно-Сосудистых Заболеваний:
- Профилактика Сердечно-Сосудистых Событий У Взрослых Пациентов, Имеющих Высокий Риск Развития Первичных Сердечно-Сосудистых Событий, В Качестве Дополнения К Коррекции Других Факторов Риска;
- Вторичная Профилактика Сердечно-Сосудистых Осложнений У Пациентов С Ибс С Целью Снижения Смертности, Инфарктов Миокарда, Инсультов, Повторных Госпитализаций По Поводу Стенокардии И Необходимости В Реваскуляризации.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;
активное заболевание печени или повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с ВГН;
женщины детородного возраста, не использующие адекватные методы контрацепции;
одновременное применение с фузидовой кислотой;
врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
беременность;
период грудного вскармливания;
возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет).
С осторожностью: пациенты, злоупотребляющие алкоголем; пациенты, имеющие в анамнезе заболевания печени; пациенты с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе, уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах, возраст старше 70 лет, ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (например взаимодействия с другими ЛС).
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
Внутрь, в любое время суток, независимо от приема пищи.
Перед началом лечения препаратом Липримар® следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания.
При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии.
Доза препарата варьирует от 10 до 80 мг 1 раз в сутки и титруется с учетом исходного содержания Хс-ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта на проводимую терапию.
Максимальная суточная доза препарата для однократного приема составляет 80 мг.
В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата Липримар® необходимо каждые 2-4 нед контролировать уровень липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. Для большинства пациентов - 10 мг 1 раз в сутки; терапевтическое действие проявляется в течение 2 нед и обычно достигает максимума в течение 4 нед. При длительном лечении эффект сохраняется.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. В большинстве случаев назначают по 80 мг 1 раз в сутки (снижение содержания Хс-ЛПНП на 18-45%).
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия. Начальная доза составляет 10 мг/сут. Дозу следует подбирать индивидуально и оценивать актуальность дозы каждые 4 нед с возможным повышением до 40 мг/сут. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной - 80 мг/сут, либо возможно сочетать секвестранты желчных кислот с приемом аторвастатина в дозе 40 мг/сут.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. В исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг/сут. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений Хс-ЛПНП, соответствующих современным рекомендациям.
Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии. Рекомендуемая начальная доза - 10 мг 1 раз в сутки. Доза может быть увеличена до 20 мг/сут в зависимости от клинического эффекта. Опыт применения дозы более 20 мг (соответствует дозе 0,5 мг/кг) ограничен.
Дозу препарата необходимо титровать в зависимости от цели гиполипидемической терапии. Коррекция дозы должна проводиться с интервалами 1 раз в 4 нед или больше.
Недостаточность функции печени. При недостаточности функции печени дозу препарата Липримар® необходимо снижать, при регулярном контроле активности печеночных трансаминаз (ACT и АЛТ).
Недостаточность функции почек. Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения содержания уровня Хс-ЛПНП при терапии препаратом Липримар®, поэтому коррекции дозы препарата не требуется.
Пожилые пациенты. Различий в эффективности, безопасности или терапевтическом эффекте препарата Липримар® у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не обнаружено и коррекции дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»).
Применение в комбинации с другими ЛС. При необходимости совместного применения с циклоспорином доза препарата Липримар® не должна превышать 10 мг/сут (см. «Особые указания»).
Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ, ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир), кларитромицином и итраконазолом.
ОПИСАНИЕ
Таблетки, 10 мг: белые эллиптические, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «10» - на одной стороне и «PD 155» - на другой.
Таблетки, 20 мг: белые эллиптические, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «20» - на одной стороне и «PD 156» - на другой.
Таблетки, 40 мг: белые эллиптические, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «40» - на одной стороне и «PD 157» - на другой.
Таблетки, 80 мг: белые эллиптические, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «80» - на одной стороне и «PD 158» - на другой.
Ядро таблеток всех дозировок на изломе имеет белый цвет.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
гиполипидемическое, гипохолестеринемическое.
ФАРМАКОДИНАМИКА
Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включая Хс, синтетическое гиполипидемическое средство.
У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает содержание в плазме крови общего Хс, Хс-ЛПНП и аполипопротеина В (апо-В), а также Хс-ЛПОНП и триглицеридов (ТГ), вызывает неустойчивое повышение содержания Хс-ЛПВП.
Аторвастатин снижает концентрацию Хс и Хс-ЛПНП, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез Хс в печени и увеличивая число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма Хс-ЛПНП.
Аторвастатин уменьшает образование Хс-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает уровень Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.
Аторвастатин в дозах от 10 до 80 мг снижает содержание общего Хс на 30-46%, Хс-ЛПНП - на 41-61 %, аполипопротеина-В (апо-В) - на 34-50 % и ТГ - на 14-33 %. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в т.ч. у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом типа 2.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает содержание общего Хс, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает уровень Хс-ЛПВП.
У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает содержание Хс-липопротеидов промежуточной плотности (Хс-ЛППП).
У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIa и IIb по Фредриксону среднее значение повышения концентрации Хс-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7% и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП на 29-44% и 37-55% соответственно.
Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и показатель смертности на 16% после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, на 26% (исследование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (MIRACL). У пациентов с различными исходными концентрациями Хс-ЛПНП аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертности (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией у мужчин, женщин и пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).
Снижение содержания в плазме крови Хс-ЛПНП лучше коррелирует с дозой препарата, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. «Способ применения и дозы»).
Терапевтический эффект достигается через 2 нед после начала терапии, достигает максимума через 4 нед и сохраняется в течение всего периода терапии.
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений
Аторвастатин в дозе 10 мг снижает фатальный и нефатальный инфаркты в сравнении с плацебо у пациентов с артериальной гипертеизией и тремя и более факторами риска (англо-скандинавское исследование по оценке исхода сердечных заболеваний (ASCOT-LLA).
Аторвастатин достоверно снижал риск развития следующих осложнений (см. таблицу 1).
Таблица 1
Сердечно-сосудистые осложнения
Снижение риска, %
Коронарные осложнения (ИБС со смертельным исходом и нефатальный инфаркт миокарда)
36
Общие сердечно-сосудистые осложнения и процедуры реваскуляризации
20
Общие сердечно-сосудистые осложнения
29
Инсульт (фатальный и нефатальный)
26
Существенного снижения показателей общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых причин не отмечалось, хотя наблюдались положительные тенденции.
Сахарный диабет
У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает риск развития следующих сердечно-сосудистых осложнений вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации Хс-ЛПНП (исследование аторвастатина при сахарном диабете типа 2 (CARDS) (см. таблицу 2).
Таблица 2
Осложнения
Снижение риска, %
Основные сердечно-сосудистые осложнения (фатальный и нефатальный острый инфаркт миокарда, скрытый инфаркт миокарда, смерть в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, подкожная транслюминальная коронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт)
37
Инфаркт миокарда (фатальный и нефатальный острый инфаркт миокарда, скрытый инфаркт миокарда)
42
Инсульт (фатальный и нефатальный)
48
Атеросклероз
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0,4% за 1,8 мес терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (REVERSAL).
Повторный инсульт
Аторвастатин в дозе 80 мг/сут уменьшает риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации Хс (SPARCL)), на 16% по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.
Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с 10 мг, достоверно снижает развитие следующих осложнений (по данным исследования TNT - лечение до достижения новых целевых концентраций липидов) (см. таблицу 3).
Таблица 3
Осложнения
Аторвастатин 80 мг
Сердечно-сосудистые осложнения (ИБС со смертельным исходом и нефатальный инфаркт миокарда)
8,7%
Инфаркт миокарда нефатальный, не связанный с процедурой
4,9%
Инсульт (фатальный и нефатальный)
2,3%
Госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности
2,4%
Шунтирование коронарной артерии или другие процедуры реваскуляризации
13,4%
Документированная стенокардия
10,9%
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание. Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: Tmax в плазме крови - 1-2 ч. У женщин Cmax на 20% выше, а AUC - на 10% ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99% по сравнению с аторвастатитном в виде раствора. Абсолютная биодоступность - около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и/или при первом прохождении через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25 и 9% соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Cmax и AUC), однако снижение Хс-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Cmax и AUC, примерно на 30%), чем после приема в утреннее время, снижение уровня Хс-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.
Распределение. Средний Vd аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Метаболизм. Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент цитохрома CYP3А4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации препарата в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента цитохрома CYP3А4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется главным образом при участии изофермента цитохрома CYP3А4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента цитохрома CYP3А4 маловероятно (см. «Взаимодействие»).
Выведение. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). T1/2 препарата составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2% от принятой дозы препарата.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты. Концентрации аторвастатина в плазме крови пациентов старше 65 лет выше (Cmax - примерно на 40%, AUC - примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выявлено.
Дети. В 8-недельном открытом исследовании дети (6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией Хс-ЛПНП > 4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 или 20 мг 1 раз в сутки соответственно. Единственная значительная ковариата в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение Хс-ЛПНП и Хс.
Недостаточность функции почек. Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. «Способ применения и дозы»).
Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.
Недостаточность функции печени. Концентрация препарата значительно повышается (Cmax - примерно в 16 раз, AUC - примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (стадия В по классификации Чайлд-Пью) (см. «Противопоказания»).
Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера ОАТР1В1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLC01B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОАТР1В1 (SLCO1B1 С.521СС), связан с повышением AUC аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (С.521ТТ). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.
Таблица 4
Взаимодействие с другими ЛС
Препарат, дозировка
Аторвастатин
Доза, мг
Изменение AUC1
Изменение Cmax1
Циклоспорин, 5,2 мг/кг/сут, постоянная доза
10 мг, 1 раз в сутки, в течение 28 дней
↑ 8,7
↑ 10,7
Типранавир, 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир, 200 мг 2 раза в сутки,
в течение 7 дней
10 мг, однократно
↑ 9,4
↑ 8,6
Телапревир, 750 мг каждые 8 ч, в течение 10 дней
20 мг, однократно
↑ 7,88
↑ 10,6
Боцепревир, 800 мг 3 раза в день, в течение 7 дней
40 мг, однократно
↑ 2,3
↑ 2,66
Лопинавир, 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир, 100 мг 2 раза в сутки, в
течение 14 дней
20 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней
↑ 5,9
↑ 4,7
2Саквинавир, 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир, 400 мг 2 раза в сутки, в течение 15 дней
40 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней
↑ 3,9
↑ 4,3
Кларитромицин, 500 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней
80 мг 1 раз в сутки, в течение 8 дней
↑ 4,4
↑ 5,4
Дарунавир, 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир,
100 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней
10 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней
↑ 3,4
↑ 2,25
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней
40 мг, однократно
↑ 3,3
↑ 20%
Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир,
100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней
10 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней
↑ 2,53
↑ 2,84
Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14
дней
10 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней
↑ 2,3
↑ 4,04
Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней
10 мг 1 раз в сутки, в течение 28 дней
↑ 0,74
↑ 2,2
Грейпфрутовый сок, 240 мл, 1 раз в сутки3
40 мг, однократно
↑ 0,37
↑ 0,16
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, в течение 28 дней
40 мг, однократно
↑ 0,51
0
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, в течение 7 дней
10 мг, однократно
↑ 0,33
↑ 0,38
Амлодипин 10 мг, однократно
80 мг, однократно
↑ 0,15
↓ 0,12
Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, в течение 2 нед
10 мг 1 раз в сутки, в течение 2 нед
↓ 0,001
↓ 0,11
Колестипол 10 мг 2 раза в сутки, в течение 28 нед
40 мг 1 раз в сутки, в течение 28 нед
Не установлено
↓ 0,263
Маалокс ТС 30 мл 1 раз в сутки, в течение 17 дней
10 мг 1 раз в сутки, в течение 15 дней
↓ 0,33
↓ 0,34
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки, в течение14 дней
10 мг, в течение 3 дней
↓ 0,41
↓ 0,01
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, в течение 7 дней
(одновременное применение)5
40 мг, однократно
↑ 0,3
↑ 2,7
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, в течение 7 дней
(раздельный прием)5
40 мг, однократно
↓ 0,8
↓ 0,4
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней
40 мг, однократно
↑ 0,35
↓ менее 1%
Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, в течение 7 дней
40 мг, однократно
↑ 0,03
↑ 0,02
1Коэффициент изменения [(I-B)/B], где I - фармакокинетические значения во время взаимодействия и В - фармакокинетические значения в норме.
2Дозы саквинавира и ритонавира, применявшиеся в данном исследовании отличаются от дозировок, которые используются в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.
3При значительном потреблении грейпфрутового сока (≥750 мл - 1,2 л/сут) отмечали большее увеличение AUC (до 1,5 раз) и/или Cmax (до 0,71 раза).
4Образец был взят однократно через 8-16 ч после приема препарата.
5Так как рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Таблица 5
Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов
Аторвастатин
Препараты, применяемые одновременно с
аторвастатином
Препарат/доза, мг
Изменение AUC1
Изменение Cmax1
80 мг 1 раз в сутки, в течение 15 дней
Антипирин 600 мг, однократно
↑ 0,03
↓ 0,11
80 мг 1 раз в сутки, в течение 14 дней
Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, в течение 20 дней
↑ 0,15
↑ 0,2
40 мг 1 раз в сутки, в течение
22 дней
Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, в течение
2 мес
- норэтиндрон 1 мг
- этинилэстрадиол 35 мкг
↑ 0,28
↑ 0,19
↑ 0,23
↑ 0,3
10 мг, однократно
Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2
раза в сутки, в течение 7 дней
Не меняется
Не меняется
10 мг 1 раз в сутки, в течение
4 дней
Фосампренавир 1400 мг 2 раза в
сутки, в течение 14 дней
↓ 0,27
↓ 0,18
10 мг 1 раз в сутки, в течение
4 дней
Фосампренавир 700 мг 2 раза в
сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней
Не меняется
Не меняется
1Коэффициент изменения[(I-B)/B], где I - фармакокинетические значения во время взаимодействия и В - фармакокинетические значения в норме.
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Побочные реакции распределены по частоте в соответствии со следующей классификацией: часто - ≥1/100 до <1/10; нечасто - ≥1/1000 до <1/100; редко - ≥1/10000 до <1/1000; очень редко - ≥1/10000, неизвестно - невозможно оценить на основании имеющихся данных.
Нарушения психики: нечасто - кошмарные сновидения, бессонница; неизвестно - депрессия.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, амнезия; редко - периферическая нейропатия; неизвестно - потеря или снижение памяти.
Со стороны органа зрения: нечасто - возникновение пелены перед глазами; редко - нарушения зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах; очень редко - потеря слуха.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - боль в горле, носовое кровотечение; неизвестно - единичные случаи интерстициального заболевания легких (обычно при длительном применении).
Со стороны пищеварительного тракта: часто - запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея; нечасто - рвота, боль в животе, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - холестаз; очень редко - вторичная почечная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - крапивница, кожный зуд, сыпь, алопеция; редко - ангионевротический отек, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгии, боль в конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль в спине, мышечно-скелетные боли; нечасто - боль в шее, мышечная слабость; редко - миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия); неизвестно - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция; очень редко - гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - недомогание, астенический синдром, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - отклонение от нормы результатов печеночных тестов (ACT и АЛТ), повышение активности сывороточной КФК; нечасто - лейкоцитурия; неизвестно - повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbAl).
Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции; очень редко - анафилаксия.
Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия; нечасто - гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия; неизвестно - сахарный диабет: частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак > 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).
Со стороны органов кроветворения: редко - тромбоцитопения.
Инфекции и инвазии: часто - назофарингит.
Дети. Побочные реакции, связанные с приемом препарата Липримар®, по количеству не отличались от реакций на фоне приема плацебо. Наиболее частыми реакциями, вне зависимости от частоты контроля, являлись инфекции.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) или ингибиторов изофермента CYP3A4 (например эритромицин, кларитромицин, противогрибковые средства - производные азола) повышается риск миопатии (см. «Особые указания»).
Ингибиторы изофермента CYP3A4. Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, совместное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.
Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир). Если одновременный прием этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина. Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились. Известно, что и амиодарон и верапамил ингибируют активность изофермента CYP3A4 и одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. В связи с этим, рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Контроль следует осуществлять после начала терапии и на фоне изменения дозы ингибитора.
Ингибиторы транспортного белка ОАТР1В1. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортного белка ОАТР1В1. Ингибиторы ОАТР1В1 (например циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина. Так, совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,7 раза (см. «Способ применения и дозы»). Влияние угнетения функции транспортеров печеночного захвата на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. В случае, если невозможно избежать одновременного применения таких препаратов, рекомендуется уменьшение дозы и контроль эффективности терапии.
Гемфиброзил/фибраты. На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции (в т.ч. рабдомиолиз), касающиеся скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. В случае, если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, следует применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, а также проводить регулярный контроль состояния пациентов.
Эзетимиб. Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в т.ч. рабдомиолиза, со стороны скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций повышается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение.
Эритромицин/кларитромицин. При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибиторов изофермента CYP3A4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. «Особые указания»).
Ингибиторы протеаз. Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Дилтиазем. Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Циметидин. Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено.
Итраконазол. Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг проводило к увеличению значения AUC аторвастатина.
Грейпфрутовый сок. Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови.
Индукторы изофермента CYP3A4. Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например эфавиренз, рифампицин или препараты зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако влияние
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 табл.:активное вещество: аторвастатин (в виде кальциевой соли)10 мг 20 мг 40 мг 80 мгвспомогательные вещества: кальция карбонат; МКЦ; лактозы моногидрат; кроскармеллоза натрия; полисорбат 80; гидроксипропилцеллюлоза; магния стеарат; Opadry White YS-1-7040 (содержит гипромеллозу, полиэтиленгликоль, титана диоксид, тальк); симетикона эмульсия (содержит симетикон, стеариновый эмульгатор, сорбиновую кислоту, воду); воск канделила (только для таблеток по 10, 20 и 40 мг) оболочка пленочная: Opadry White YS-1-7040 (содержит гипромеллозу, полиэтиленгликоль, титана диоксид, тальк); симетикона эмульсия (содержит симетикон, стеариновый эмульгатор, сорбиновую кислоту, воду); воск канделила (только для таблеток по 10, 20 и 40 мг)
ПОКАЗАНИЯ
Гиперхолестеринемия:
- В Качестве Дополнения К Диете Для Снижения Повышенного Общего Хс, Хс-Лпнп, Апов И Триглицеридов У Взрослых, Подростков И Детей В Возрасте 10 Лет Или Старше С Первичной Гиперхолестеринемией, Включая Семейную Гиперхолестеринемию (Гетерозиготный Вариант) Или Комбинированную (Смешанный) Гиперлипидемию (Соответственно Тип Iia И Iib По Классификации Фредриксона), Когда Ответ На Диету И Другие Немедикаментозные Методы Лечения Недостаточны;
- Для Снижения Повышенного Общего Хс, Хс-Лпнп У Взрослых С Гомозиготной Семейной Гиперхолестеринемией В Качестве Дополнения К Другим Гиполипидемическим Методам Лечения (Например Лпнп-Аферез) Или Если Такие Методы Лечения Недоступны;
Профилактика Сердечно-Сосудистых Заболеваний:
- Профилактика Сердечно-Сосудистых Событий У Взрослых Пациентов, Имеющих Высокий Риск Развития Первичных Сердечно-Сосудистых Событий, В Качестве Дополнения К Коррекции Других Факторов Риска;
- Вторичная Профилактика Сердечно-Сосудистых Осложнений У Пациентов С Ибс С Целью Снижения Смертности, Инфарктов Миокарда, Инсультов, Повторных Госпитализаций По Поводу Стенокардии И Необходимости В Реваскуляризации.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;
активное заболевание печени или повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с ВГН;
женщины детородного возраста, не использующие адекватные методы контрацепции;
одновременное применение с фузидовой кислотой;
врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
беременность;
период грудного вскармливания;
возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет).
С осторожностью: пациенты, злоупотребляющие алкоголем; пациенты, имеющие в анамнезе заболевания печени; пациенты с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе, уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах, возраст старше 70 лет, ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (например взаимодействия с другими ЛС).
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
Внутрь, в любое время суток, независимо от приема пищи.
Перед началом лечения препаратом Липримар® следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания.
При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии.
Доза препарата варьирует от 10 до 80 мг 1 раз в сутки и титруется с учетом исходного содержания Хс-ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта на проводимую терапию.
Максимальная суточная доза препарата для однократного приема составляет 80 мг.
В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата Липримар® необходимо каждые 2-4 нед контролировать уровень липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. Для большинства пациентов - 10 мг 1 раз в сутки; терапевтическое действие проявляется в течение 2 нед и обычно достигает максимума в течение 4 нед. При длительном лечении эффект сохраняется.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. В большинстве случаев назначают по 80 мг 1 раз в сутки (снижение содержания Хс-ЛПНП на 18-45%).
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия. Начальная доза составляет 10 мг/сут. Дозу следует подбирать индивидуально и оценивать актуальность дозы каждые 4 нед с возможным повышением до 40 мг/сут. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной - 80 мг/сут, либо возможно сочетать секвестранты желчных кислот с приемом аторвастатина в дозе 40 мг/сут.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. В исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг/сут. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений Хс-ЛПНП, соответствующих современным рекомендациям.
Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии. Рекомендуемая начальная доза - 10 мг 1 раз в сутки. Доза может быть увеличена до 20 мг/сут в зависимости от клинического эффекта. Опыт применения дозы более 20 мг (соответствует дозе 0,5 мг/кг) ограничен.
Дозу препарата необходимо титровать в зависимости от цели гиполипидемической терапии. Коррекция дозы должна проводиться с интервалами 1 раз в 4 нед или больше.
Недостаточность функции печени. При недостаточности функции печени дозу препарата Липримар® необходимо снижать, при регулярном контроле активности печеночных трансаминаз (ACT и АЛТ).
Недостаточность функции почек. Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения содержания уровня Хс-ЛПНП при терапии препаратом Липримар®, поэтому коррекции дозы препарата не требуется.
Пожилые пациенты. Различий в эффективности, безопасности или терапевтическом эффекте препарата Липримар® у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не обнаружено и коррекции дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»).
Применение в комбинации с другими ЛС. При необходимости совместного применения с циклоспорином доза препарата Липримар® не должна превышать 10 мг/сут (см. «Особые указания»).
Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ, ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир), кларитромицином и итраконазолом.
ОПИСАНИЕ
Таблетки, 10 мг: белые эллиптические, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «10» - на одной стороне и «PD 155» - на другой.
Таблетки, 20 мг: белые эллиптические, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «20» - на одной стороне и «PD 156» - на другой.
Таблетки, 40 мг: белые эллиптические, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «40» - на одной стороне и «PD 157» - на другой.
Таблетки, 80 мг: белые эллиптические, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «80» - на одной стороне и «PD 158» - на другой.
Ядро таблеток всех дозировок на изломе имеет белый цвет.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
гиполипидемическое, гипохолестеринемическое.
ФАРМАКОДИНАМИКА
Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включая Хс, синтетическое гиполипидемическое средство.
У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает содержание в плазме крови общего Хс, Хс-ЛПНП и аполипопротеина В (апо-В), а также Хс-ЛПОНП и триглицеридов (ТГ), вызывает неустойчивое повышение содержания Хс-ЛПВП.
Аторвастатин снижает концентрацию Хс и Хс-ЛПНП, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез Хс в печени и увеличивая число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма Хс-ЛПНП.
Аторвастатин уменьшает образование Хс-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает уровень Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.
Аторвастатин в дозах от 10 до 80 мг снижает содержание общего Хс на 30-46%, Хс-ЛПНП - на 41-61 %, аполипопротеина-В (апо-В) - на 34-50 % и ТГ - на 14-33 %. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в т.ч. у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом типа 2.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает содержание общего Хс, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает уровень Хс-ЛПВП.
У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает содержание Хс-липопротеидов промежуточной плотности (Хс-ЛППП).
У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIa и IIb по Фредриксону среднее значение повышения концентрации Хс-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7% и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП на 29-44% и 37-55% соответственно.
Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и показатель смертности на 16% после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, на 26% (исследование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (MIRACL). У пациентов с различными исходными концентрациями Хс-ЛПНП аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертности (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией у мужчин, женщин и пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).
Снижение содержания в плазме крови Хс-ЛПНП лучше коррелирует с дозой препарата, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. «Способ применения и дозы»).
Терапевтический эффект достигается через 2 нед после начала терапии, достигает максимума через 4 нед и сохраняется в течение всего периода терапии.
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений
Аторвастатин в дозе 10 мг снижает фатальный и нефатальный инфаркты в сравнении с плацебо у пациентов с артериальной гипертеизией и тремя и более факторами риска (англо-скандинавское исследование по оценке исхода сердечных заболеваний (ASCOT-LLA).
Аторвастатин достоверно снижал риск развития следующих осложнений (см. таблицу 1).
Таблица 1
Сердечно-сосудистые осложнения
Снижение риска, %
Коронарные осложнения (ИБС со смертельным исходом и нефатальный инфаркт миокарда)
36
Общие сердечно-сосудистые осложнения и процедуры реваскуляризации
20
Общие сердечно-сосудистые осложнения
29
Инсульт (фатальный и нефатальный)
26
Существенного снижения показателей общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых причин не отмечалось, хотя наблюдались положительные тенденции.
Сахарный диабет
У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает риск развития следующих сердечно-сосудистых осложнений вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации Хс-ЛПНП (исследование аторвастатина при сахарном диабете типа 2 (CARDS) (см. таблицу 2).
Таблица 2
Осложнения
Снижение риска, %
Основные сердечно-сосудистые осложнения (фатальный и нефатальный острый инфаркт миокарда, скрытый инфаркт миокарда, смерть в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, подкожная транслюминальная коронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт)
37
Инфаркт миокарда (фатальный и нефатальный острый инфаркт миокарда, скрытый инфаркт миокарда)
42
Инсульт (фатальный и нефатальный)
48
Атеросклероз
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0,4% за 1,8 мес терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (REVERSAL).
Повторный инсульт
Аторвастатин в дозе 80 мг/сут уменьшает риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации Хс (SPARCL)), на 16% по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.
Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с 10 мг, достоверно снижает развитие следующих осложнений (по данным исследования TNT - лечение до достижения новых целевых концентраций липидов) (см. таблицу 3).
Таблица 3
Осложнения
Аторвастатин 80 мг
Сердечно-сосудистые осложнения (ИБС со смертельным исходом и нефатальный инфаркт миокарда)
8,7%
Инфаркт миокарда нефатальный, не связанный с процедурой
4,9%
Инсульт (фатальный и нефатальный)
2,3%
Госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности
2,4%
Шунтирование коронарной артерии или другие процедуры реваскуляризации
13,4%
Документированная стенокардия
10,9%
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание. Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: Tmax в плазме крови - 1-2 ч. У женщин Cmax на 20% выше, а AUC - на 10% ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99% по сравнению с аторвастатитном в виде раствора. Абсолютная биодоступность - около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и/или при первом прохождении через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25 и 9% соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Cmax и AUC), однако снижение Хс-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Cmax и AUC, примерно на 30%), чем после приема в утреннее время, снижение уровня Хс-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.
Распределение. Средний Vd аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Метаболизм. Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент цитохрома CYP3А4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации препарата в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента цитохрома CYP3А4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется главным образом при участии изофермента цитохрома CYP3А4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента цитохрома CYP3А4 маловероятно (см. «Взаимодействие»).
Выведение. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). T1/2 препарата составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2% от принятой дозы препарата.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты. Концентрации аторвастатина в плазме крови пациентов старше 65 лет выше (Cmax - примерно на 40%, AUC - примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выявлено.
Дети. В 8-недельном открытом исследовании дети (6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией Хс-ЛПНП > 4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 или 20 мг 1 раз в сутки соответственно. Единственная значительная ковариата в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение Хс-ЛПНП и Хс.
Недостаточность функции почек. Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. «Способ применения и дозы»).
Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.
Недостаточность функции печени. Концентрация препарата значительно повышается (Cmax - примерно в 16 раз, AUC - примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (стадия В по классификации Чайлд-Пью) (см. «Противопоказания»).
Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера ОАТР1В1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLC01B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОАТР1В1 (SLCO1B1 С.521СС), связан с повышением AUC аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (С.521ТТ). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.
Таблица 4
Взаимодействие с другими ЛС
Препарат, дозировка
Аторвастатин
Доза, мг
Изменение AUC1
Изменение Cmax1
Циклоспорин, 5,2 мг/кг/сут, постоянная доза
10 мг, 1 раз в сутки, в течение 28 дней
↑ 8,7
↑ 10,7
Типранавир, 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир, 200 мг 2 раза в сутки,
в течение 7 дней
10 мг, однократно
↑ 9,4
↑ 8,6
Телапревир, 750 мг каждые 8 ч, в течение 10 дней
20 мг, однократно
↑ 7,88
↑ 10,6
Боцепревир, 800 мг 3 раза в день, в течение 7 дней
40 мг, однократно
↑ 2,3
↑ 2,66
Лопинавир, 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир, 100 мг 2 раза в сутки, в
течение 14 дней
20 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней
↑ 5,9
↑ 4,7
2Саквинавир, 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир, 400 мг 2 раза в сутки, в течение 15 дней
40 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней
↑ 3,9
↑ 4,3
Кларитромицин, 500 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней
80 мг 1 раз в сутки, в течение 8 дней
↑ 4,4
↑ 5,4
Дарунавир, 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир,
100 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней
10 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней
↑ 3,4
↑ 2,25
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней
40 мг, однократно
↑ 3,3
↑ 20%
Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир,
100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней
10 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней
↑ 2,53
↑ 2,84
Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14
дней
10 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней
↑ 2,3
↑ 4,04
Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней
10 мг 1 раз в сутки, в течение 28 дней
↑ 0,74
↑ 2,2
Грейпфрутовый сок, 240 мл, 1 раз в сутки3
40 мг, однократно
↑ 0,37
↑ 0,16
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, в течение 28 дней
40 мг, однократно
↑ 0,51
0
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, в течение 7 дней
10 мг, однократно
↑ 0,33
↑ 0,38
Амлодипин 10 мг, однократно
80 мг, однократно
↑ 0,15
↓ 0,12
Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, в течение 2 нед
10 мг 1 раз в сутки, в течение 2 нед
↓ 0,001
↓ 0,11
Колестипол 10 мг 2 раза в сутки, в течение 28 нед
40 мг 1 раз в сутки, в течение 28 нед
Не установлено
↓ 0,263
Маалокс ТС 30 мл 1 раз в сутки, в течение 17 дней
10 мг 1 раз в сутки, в течение 15 дней
↓ 0,33
↓ 0,34
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки, в течение14 дней
10 мг, в течение 3 дней
↓ 0,41
↓ 0,01
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, в течение 7 дней
(одновременное применение)5
40 мг, однократно
↑ 0,3
↑ 2,7
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, в течение 7 дней
(раздельный прием)5
40 мг, однократно
↓ 0,8
↓ 0,4
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней
40 мг, однократно
↑ 0,35
↓ менее 1%
Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, в течение 7 дней
40 мг, однократно
↑ 0,03
↑ 0,02
1Коэффициент изменения [(I-B)/B], где I - фармакокинетические значения во время взаимодействия и В - фармакокинетические значения в норме.
2Дозы саквинавира и ритонавира, применявшиеся в данном исследовании отличаются от дозировок, которые используются в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.
3При значительном потреблении грейпфрутового сока (≥750 мл - 1,2 л/сут) отмечали большее увеличение AUC (до 1,5 раз) и/или Cmax (до 0,71 раза).
4Образец был взят однократно через 8-16 ч после приема препарата.
5Так как рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Таблица 5
Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов
Аторвастатин
Препараты, применяемые одновременно с
аторвастатином
Препарат/доза, мг
Изменение AUC1
Изменение Cmax1
80 мг 1 раз в сутки, в течение 15 дней
Антипирин 600 мг, однократно
↑ 0,03
↓ 0,11
80 мг 1 раз в сутки, в течение 14 дней
Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, в течение 20 дней
↑ 0,15
↑ 0,2
40 мг 1 раз в сутки, в течение
22 дней
Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, в течение
2 мес
- норэтиндрон 1 мг
- этинилэстрадиол 35 мкг
↑ 0,28
↑ 0,19
↑ 0,23
↑ 0,3
10 мг, однократно
Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2
раза в сутки, в течение 7 дней
Не меняется
Не меняется
10 мг 1 раз в сутки, в течение
4 дней
Фосампренавир 1400 мг 2 раза в
сутки, в течение 14 дней
↓ 0,27
↓ 0,18
10 мг 1 раз в сутки, в течение
4 дней
Фосампренавир 700 мг 2 раза в
сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней
Не меняется
Не меняется
1Коэффициент изменения[(I-B)/B], где I - фармакокинетические значения во время взаимодействия и В - фармакокинетические значения в норме.
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Побочные реакции распределены по частоте в соответствии со следующей классификацией: часто - ≥1/100 до <1/10; нечасто - ≥1/1000 до <1/100; редко - ≥1/10000 до <1/1000; очень редко - ≥1/10000, неизвестно - невозможно оценить на основании имеющихся данных.
Нарушения психики: нечасто - кошмарные сновидения, бессонница; неизвестно - депрессия.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, амнезия; редко - периферическая нейропатия; неизвестно - потеря или снижение памяти.
Со стороны органа зрения: нечасто - возникновение пелены перед глазами; редко - нарушения зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах; очень редко - потеря слуха.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - боль в горле, носовое кровотечение; неизвестно - единичные случаи интерстициального заболевания легких (обычно при длительном применении).
Со стороны пищеварительного тракта: часто - запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея; нечасто - рвота, боль в животе, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - холестаз; очень редко - вторичная почечная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - крапивница, кожный зуд, сыпь, алопеция; редко - ангионевротический отек, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгии, боль в конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль в спине, мышечно-скелетные боли; нечасто - боль в шее, мышечная слабость; редко - миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия); неизвестно - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция; очень редко - гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - недомогание, астенический синдром, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - отклонение от нормы результатов печеночных тестов (ACT и АЛТ), повышение активности сывороточной КФК; нечасто - лейкоцитурия; неизвестно - повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbAl).
Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции; очень редко - анафилаксия.
Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия; нечасто - гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия; неизвестно - сахарный диабет: частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак > 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).
Со стороны органов кроветворения: редко - тромбоцитопения.
Инфекции и инвазии: часто - назофарингит.
Дети. Побочные реакции, связанные с приемом препарата Липримар®, по количеству не отличались от реакций на фоне приема плацебо. Наиболее частыми реакциями, вне зависимости от частоты контроля, являлись инфекции.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) или ингибиторов изофермента CYP3A4 (например эритромицин, кларитромицин, противогрибковые средства - производные азола) повышается риск миопатии (см. «Особые указания»).
Ингибиторы изофермента CYP3A4. Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, совместное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.
Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир). Если одновременный прием этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина. Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились. Известно, что и амиодарон и верапамил ингибируют активность изофермента CYP3A4 и одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. В связи с этим, рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Контроль следует осуществлять после начала терапии и на фоне изменения дозы ингибитора.
Ингибиторы транспортного белка ОАТР1В1. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортного белка ОАТР1В1. Ингибиторы ОАТР1В1 (например циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина. Так, совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,7 раза (см. «Способ применения и дозы»). Влияние угнетения функции транспортеров печеночного захвата на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. В случае, если невозможно избежать одновременного применения таких препаратов, рекомендуется уменьшение дозы и контроль эффективности терапии.
Гемфиброзил/фибраты. На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции (в т.ч. рабдомиолиз), касающиеся скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. В случае, если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, следует применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, а также проводить регулярный контроль состояния пациентов.
Эзетимиб. Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в т.ч. рабдомиолиза, со стороны скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций повышается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение.
Эритромицин/кларитромицин. При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибиторов изофермента CYP3A4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. «Особые указания»).
Ингибиторы протеаз. Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Дилтиазем. Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Циметидин. Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено.
Итраконазол. Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг проводило к увеличению значения AUC аторвастатина.
Грейпфрутовый сок. Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови.
Индукторы изофермента CYP3A4. Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например эфавиренз, рифампицин или препараты зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако влияние
Аналоги
Аторвастатин Реневал таблетки п/о 40мг №90
Производитель:
Обновление ПФК (Россия)
Цена:
667.80 руб
В корзину
Аторвастатин-Тева таблетки п/о 20мг №30
Производитель:
Алкалоид (Македония)
Цена:
389.40 руб
В корзину
Аторвастатин-Тева таблетки п/о 40мг №30
Производитель:
Алкалоид (Македония)
Цена:
403.70 руб
В корзину
Аторвастатин-Тева таблетки п/о 10мг №30
Производитель:
Алкалоид (Македония)
Цена:
199.70 руб
В корзину
Аторвастатин-Вертекс таблетки п/о 10мг №90
Производитель:
Вертекс (Россия)
Цена:
631.90 руб
В корзину
Аторвастатин-Вертекс таблетки п/о 20мг №30
Производитель:
Вертекс (Россия)
Цена:
420.80 руб
В корзину
Аторвастатин Реневал таблетки п/о 20мг №90
Производитель:
Обновление ПФК (Россия)
Цена:
511 руб
В корзину
Аторвастатин-Вертекс таблетки п/о 10мг №30
Производитель:
Вертекс (Россия)
Цена:
200.70 руб
В корзину
Наличие в аптеках
Загрузка...
C этим товаром искали
Цена 461.50 руб
В корзину