Лекарства и профилактические средства
При нарушениях обмена веществ
Гипохолестеринемические и гиполипидемические средства
Аторис таблетки п/о 20мг №90
Аторис таблетки п/о 20мг №90
Цена:
Действующее вещество:
Аторвастатин
Порядок отпуска:
По рецепту
Категория:
Гипохолестеринемические и гиполипидемические средства
Бренд:
Аторис
Производитель: ⓘУточняйте производителя при получении товара
КРКА (Словения)
Оплата и способы получения
Оплата наличными или картой при получении
Самовывоз сегодня
в наличии 135 аптеках
в наличии 135 аптеках
Цены на сайте могут отличаться от цен в аптеках.
Сведения о производителе и стране производства товара уточняйте при покупке.
Характеристики
Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
Форма выпуска:
таблетки
Дозировка:
20мг
Фасовка:
90шт
Инструкция
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
СОСТАВ
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 20 мг содержит:
Ядро
Действующее вещество:
Аторвастатин кальция 20,72 мг, эквивалентно аторвастатину 20,00 мг
Вспомогательные вещества:
Повидон-К25, натрия лаурилсульфат, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, магния стеарат
Оболочка пленочная
Опадрай II HP 85F28751 белый*
*Опадрай II HP 85F28751 белый:
Поливиниловый спирт, титана диоксид (E171), макрогол-3000, тальк
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ГРУППЫ
гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор
ФАРМАКОДИНАМИКА
Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включая холестерин (ХС). Синтетическое гиполипидемическое средство.
У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови общего ХС, холестерина липопротеинов низкой плотности (XC-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение сывороточной концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (XC-ЛПВП).
Аторвастатин снижает концентрации ХС и ХС-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез ХС в печени и увеличивая число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма XC-ЛПНП.
Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП в плазме крови у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.
Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию ХС на 30-46 %, XC-ЛПНП - на 41-61 %, апо-В - на 34-50 % и ТГ - на 14-33 %. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, ХС-ЛПНП, XC-ЛПОНП, апо-В, ТГ и повышает концентрацию ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП).
У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП в плазме крови при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7 % и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий ХС/XC-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП на 29-44 % и 37-55 %, соответственно.
Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и смертность на 16 % после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, - на 26 % (исследование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии [MIRACL]). У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП в плазме крови аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертность (у пациентов с инфарктом миокарда [ИМ] без зубца Q и нестабильной стенокардией у мужчин и женщин, а также у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).
Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, становится максимальным через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений
Аторвастатин в дозе 10 мг снижает риск развития фатального и нефатального ИМ в сравнении с плацебо у пациентов с артериальной гипертензией и тремя и более факторами риска (Aнгло-Скандинавское исследование по оценке исхода сердечных заболеваний [ASCOT-LLA]).
Аторвастатин в дозе 10 мг снижает риск развития следующих осложнений:
Снижение риска
Коронарные осложнения
(ишемическая болезнь сердца [ИБС] с летальным исходом и нефатальный ИМ) 36 %
Общие сердечно-сосудистые осложнения и процедуры реваскуляризации 20 %
Общие сердечно-сосудистые осложнения 29 %
Инсульт (фатальный и нефатальный) 26 %
Сахарный диабет
У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает риск развития следующих сердечно-сосудистых осложнений вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации ХС-ЛПНП (исследование аторвастатина при сахарном диабете 2 типа [CARDS]) в плазме крови:
Снижение риска
Основные сердечно-сосудистые осложнения (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда, летальный исход в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт) 37 %
ИМ (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда) 42 %
Инсульт (фатальный и нефатальный) 48 %
Атеросклероз
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0,4 % за 1,8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии [REVERSAL]).
Повторный инсульт
Aторвастатин в дозе 80 мг в сутки уменьшает риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации ХС в плазме крови [SPARCL]), на 16 % по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.
Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с дозой 10 мг достоверно снижает развитие следующих осложнений (по данным исследования TNT - лечение до достижения новых целевых концентраций липидов в плазме крови):
Аторвастатин 80 мг
Сердечно-сосудистые осложнения (ИБС с летальным исходом и нефатальный ИМ) 8,7 %
ИМ нефатальный, не связанный с процедурой 4,9 %
Инсульт (фатальный и нефатальный) 2,3 %
Госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности 2,4 %
Шунтирование коронарной артерии или другие процедуры реваскуляризации 13,4 %
Документированная стенокардия 10,9 %
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения его максимальной концентрации (ТСmax) в плазме крови составляет 1-2 часа. У женщин максимальная концентрация (Сmax) аторвастатина на 20 % выше, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) - на 10 % ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99 % по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность - около 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или «первичным прохождением» через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25 % и 9 %, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmax и AUC), однако снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Сmax и AUC - примерно на 30 %), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.
Распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови - не менее 98 %. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т. е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Метаболизм
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктов ?-окисления. В условиях in vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым у аторвастатина. Примерно 70 % снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Выведение
Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (Т1/2) составляет около 14 часов, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 часов благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2 % от принятой дозы препарата.
Аторвастатин является субстратом транспортеров ферментов печени, транспортеров OATP1B1 и OATP1B3. Метаболитами аторвастатина являются субстраты OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксных транспортеров множественной лекарственной устойчивости 1 (МЛУ1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов старше 65 лет выше (Сmax - примерно на 40 %, AUC - примерно на 30 %), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, а также в достижении целей гиполипидемической терапии у пациентов пожилого возраста по сравнению с общей популяцией не выявлено.
Дети
В 8-недельном открытом исследовании дети с оценкой по шкале Таннера 1 (N = 15) и ? 2 (N = 24) (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией ХС-ЛПНП ? 4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки, соответственно. Единственной значительной ковариатой в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение ХС-ЛПНП и ХС.
Нарушение функции почек
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.
Нарушение функции печени
Концентрация препарата значительно повышается (Сmax - примерно в 16 раз, AUC - примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).
Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера ОАТР1В1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCО1B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОАTР1В1 (SLCО1B1 c.521CC), связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521TT). У таких пациентов также может наблюдаться нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина
Препарат, дозировка Аторвастатин
Доза (мг) Изменение AUC& Изменение Сmax&
Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, постоянная доза 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней ^ в 8,7 раза ^ в 10,7 раза
Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней 10 мг, однократно ^ в 9,4 раза ^ в 8,6 раза
Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней ^ в 8,3 раза ^ в 22,0 раза
Телапревир 750 мг каждые 8 часов в течение 10 дней 20 мг, однократно ^ в 7,9 раза ^ в 10,6 раза
Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней 20 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней ^ в 5,9 раза ^ в 4,7 раза
Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней ^ в 4,5 раза ^ в 5,4 раза
‡ Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 400 мг 2 раза в сутки в течение 15 дней 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней ^ в 3,9 раза ^ в 4,3 раза
Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней ^ в 3,4 раза ^ в 2,2 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 40 мг, однократно ^ в 3,3 раза ^ в 1,2 раза
Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней 40 мг, однократно ^ в 2,3 раза ^ 2,7 раза
Фосампренавир 700 мг 2 раза сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней ^ в 2,5 раза ^ в 2,8 раза
Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней ^ в 2,3 раза ^ в 4,0 раза
Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки/гразопревир 200 мг 1 раз в сутки в течение 13 дней 10 мг, однократно ^ в 1,95 раз ^ в 4,3 раза
Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней ^ в 1,74 раза ^ в 2,2 раза
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 40 мг, однократно ^ в 1,51 раза ^ в 1,0 раз
Грейпфрутовый сок 240 мл 1 раз в сутки* 40 мг, однократно ^ в 1,37 раза ^ в 1,16 раза
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней 40 мг, однократно ^ в 1,35 раза v в 1,0 раз
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней 10 мг, однократно ^ в 1,33 раза ^ в 1,38 раза
Амлодипин 10 мг, однократно 80 мг, однократно ^ в 1,18 раза v в 0,91 раза
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней (одновременное применение)† 40 мг, однократно ^ в 1,12 раза ^ в 2,9 раза
Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней 40 мг, однократно ^ в 1,03 раза ^ в 1,02 раза
Циметидин 300 мг 4 раза в сутки в течение 2 недель 10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель v в 1,00 раз v в 0,89 раза
Колестипол 10 мг 2 раза в сутки в течение 28 недель 40 мг 1 раз в сутки в течение 28 недель Не установлено v в 0,74** раза
Маалокс ТС® 30 мл 1 раз в сутки в течение 17 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней v в 0,66 раза v в 0,67 раза
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней 10 мг в течение 3 дней v в 0,59 раза v в 1,01 раза
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней (раздельный прием)† 40 мг, однократно v в 0,20 раза v в 0,6 раза
& Представлено отношение типов терапии (одновременное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина).
* При значительном потреблении грейпфрутового сока (? 750 мл-1,2 л в сутки) отмечали большее увеличение AUC (до 2,5 раз) и/или Сmax (до 1,71 раз).
** На основании образца, взятого однократно через 8-16 часов после приема препарата.
† Так как рифампицин обладает двойственным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.
‡ Дозы саквинавира/ритонавира, применявшиеся в данном исследовании, отличаются от дозировок, которые применяются в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.
Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов
Аторвастатин Препарат, применяемый одновременно с аторвастатином, дозировка
Препарат/Доза (мг) Изменение AUC& Изменение Сmax&
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней Антипирин 600 мг однократно ^ в 1,03 раза v в 0,89 раза
80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки в течение 20 дней ^ в 1,15 раза ^ в 1,23 раза
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней Пероральные контрацептивные препараты 1 раз в сутки в течение 2 месяцев:
- норэтиндрон 1 мг,
- этинилэстрадиол 35 мкг ^ в 1,28 раза ^ в 1,23 раза
10 мг однократно Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней ^ в 1,08 раза ^ в 0,96 раза
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней v в 0,73 раза v в 0,82 раза
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней ^ в 0,99 раза ^ в 0,94 раза
& Представлено отношение типов терапии (одновременное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина).
ПОКАЗАНИЯ
• Гиперхолестеринемия:
- в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего ХС, ХС-ЛПНП, апо-В и ТГ у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанный вариант) гиперлипидемию (соответственно тип IIa и IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны;
- для снижения повышенного общего ХС, ХС-ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез), или если такие методы лечения недоступны.
• Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:
- профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска;
- вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения смертности, ИМ, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
• Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
• Активное заболевание печени или повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Женщины детородного возраста, не использующие адекватные методы контрацепции.
• Возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет).
• Одновременное применение с фузидовой кислотой.
• Терапия противовирусными препаратами вирусного гепатита С (ВГС) глекапревиром/пибрентасвиром.
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, т. к. препарат Аторис® содержит лактозу.
С осторожностью
У пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе, уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы [статинов] или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах, возраст старше 70 лет, ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови [например, взаимодействие с другими лекарственными средствами]).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Препарат Аторис® противопоказан при беременности.
Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Применение препарата Аторис® противопоказано у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции.
Отмечались редкие случаи врожденных аномалий после воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) на плод внутриутробно. В исследованиях на животных было показано токсическое влияние на репродуктивную функцию. Препарат Аторис® противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, выводится ли аторвастатин с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить во избежание риска нежелательных явлений у грудных детей.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
Внутрь. Принимать в любое время суток независимо от времени приема пищи.
Перед началом лечения препаратом Аторис® следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания.
При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии.
Доза препарата Аторис® варьируется от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки и подбирается с учетом концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови, цели терапии и индивидуального ответа на проводимую терапию.
Максимальная суточная доза препарата Аторис® составляет 80 мг.
В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата Аторис® необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов плазмы крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия
Для большинства пациентов рекомендуемая доза препарата Аторис® составляет 10 мг 1 раз в сутки, терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума через 4 недели. При длительном лечении эффект сохраняется.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
В большинстве случаев назначают по 80 мг 1 раз в сутки (снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови на 18-45 %).
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
Начальная доза составляет 10 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и оценивать актуальность дозы каждые 4 недели с возможным повышением до 40 мг в сутки. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной - 80 мг в сутки, либо возможно сочетать секвестранты желчных кислот с приемом аторвастатина в дозе 40 мг в сутки.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
В исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг в сутки. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений ХС-ЛПНП, соответствующих современным рекомендациям.
Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии
Рекомендуемая начальная доза - 10 мг 1 раз в сутки. Доза может быть увеличена до 80 мг в сутки в зависимости от клинического эффекта и переносимости.
Дозу препарата Аторис® необходимо подбирать в зависимости от цели гиполипидемической терапии. Коррекция дозы должна проводиться с интервалами 1 раз в 4 недели или больше.
Нарушение функции печени
При нарушении функции печени дозу препарата Аторис® необходимо снижать при регулярном контроле сывороточной активности «печеночных» трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ).
Нарушение функции почек
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина или степень снижения концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови, поэтому коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты пожилого возраста
Различий в терапевтической эффективности и безопасности препарата Аторис® у пациентов пожилого возраста по сравнению с общей популяцией не обнаружено, коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).
Одновременное применение с другими лекарственными средствами
При необходимости одновременного применения с циклоспорином, телапревиром или комбинацией типранавир/ритонавир доза препарата Аторис® не должна превышать 10 мг/сутки (см. раздел «Особые указания»).
Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ, ингибиторами протеазы вируса гепатита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицином и итраконазолом. У пациентов, одновременно применяющих противовирусные препараты для лечения ВГС (элбасвир/гразопревир) с аторвастатином, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Препарат Аторис® обычно хорошо переносится, побочные реакции, как правило, легкие и преходящие.
Классификация частоты развития побочных эффектов, рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ):
очень часто ? 1/10
часто от ? 1/100 до < 1/10
нечасто от ? 1/1000 до < 1/100
редко от ? 1/10000 до < 1/1000
очень редко < 1/10000
частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
часто: назофарингит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
редко: тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы:
часто: аллергические реакции;
очень редко: анафилаксия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
часто: гипергликемия;
нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия;
частота неизвестна: сахарный диабет (частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска [концентрация глюкозы крови натощак ? 5,6 ммоль/л, индекс массы тела [ИМТ] > 30 кг/м2 площади поверхности тела, повышенная концентрация ТГ в плазме крови, артериальная гипертензия в анамнезе]).
Нарушения психики:
нечасто: «кошмарные» сновидения, бессонница;
частота неизвестна: депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы:
часто: головная боль;
нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, амнезия;
редко: периферическая нейропатия;
частота неизвестна: потеря или снижение памяти.
Нарушения со стороны органа зрения:
нечасто: возникновение «пелены» перед глазами;
редко: нарушение зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
нечасто: шум в ушах;
очень редко: потеря слуха.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
часто: боль в горле, носовое кровотечение;
частота неизвестна: единичные случаи интерстициального заболевания легких (обычно при длительном применении).
Нарушения со стороны пищеварительной системы:
часто: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея;
нечасто: рвота, боль в животе, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
нечасто: гепатит;
редко: холестаз.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
нечасто: крапивница, кожный зуд, кожная сыпь, алопеция;
редко: ангионевротический отек, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
часто: миалгия, артралгия, боль в конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль в спине, скелетно-мышечные боли;
нечасто: боль в шее, мышечная слабость;
редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия), разрыв мышцы;
очень редко: волчаночноподобный синдром;
частота неизвестна: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
очень редко: вторичная почечная недостаточность.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
нечасто: импотенция;
очень редко: гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
нечасто: недомогание, астенический синдром, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные:
часто: отклонение от нормы результатов «печеночных» тестов (ACT и АЛТ) в плазме крови, повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК);
нечасто: лейкоцитурия;
частота неизвестна: повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbAl).
Дети
У детей в возрасте от 10 до 17 лет, получавших лечение аторвастатином, отмечался профиль нежелательных явлений, аналогичный таковому у пациентов, получавших плацебо, при этом наиболее часто встречавшимися в обеих группах нежелательными явлениями, независимо от оценки причинно-следственной связи, были инфекции. В 3-летнем исследовании не наблюдалось клинически значимого влияния на рост и половое созревание согласно оценке общего созревания и развития, оценке стадий по шкале Таннера и измерению роста и массы тела. Профиль безопасности и переносимости у детей был аналогичен известному профилю безопасности аторвастатина у взрослых.
База клинических данных по безопасности включает данные по безопасности для 520 детей, получавших аторвастатин, среди которых 7 пациентов были в возрасте < 6 лет, 121 пациент был в возрасте от 6 до 9 лет, и 392 пациента были в возрасте от 10 до 17 лет. На основании имеющихся данных частота развития, вид и степень тяжести нежелательных реакций у детей аналогичны таковым у взрослых.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Специфического антидота для лечения передозировки препаратом Аторис® нет. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение по мере необходимости. Следует провести функциональные тесты печени и контролировать сывороточную активность КФК. Поскольку аторвастатин активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) или ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, эритромицина, кларитромицина, противогрибковых средств - производных азола) повышается риск развития миопатии (см. раздел «Особые указания»).
Ингибиторы изофермента CYP3A4
Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, одновременное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяется вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.
Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, некоторые противовирусные препараты, применяемые для лечения ВГС (например, элбасвир/гразопревир) и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). Если одновременный прием этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также следует оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина.
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились. Известно, что и амиодарон, и вера
Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
СОСТАВ
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 20 мг содержит:
Ядро
Действующее вещество:
Аторвастатин кальция 20,72 мг, эквивалентно аторвастатину 20,00 мг
Вспомогательные вещества:
Повидон-К25, натрия лаурилсульфат, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, магния стеарат
Оболочка пленочная
Опадрай II HP 85F28751 белый*
*Опадрай II HP 85F28751 белый:
Поливиниловый спирт, титана диоксид (E171), макрогол-3000, тальк
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ГРУППЫ
гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор
ФАРМАКОДИНАМИКА
Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включая холестерин (ХС). Синтетическое гиполипидемическое средство.
У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови общего ХС, холестерина липопротеинов низкой плотности (XC-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение сывороточной концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (XC-ЛПВП).
Аторвастатин снижает концентрации ХС и ХС-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез ХС в печени и увеличивая число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма XC-ЛПНП.
Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП в плазме крови у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.
Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию ХС на 30-46 %, XC-ЛПНП - на 41-61 %, апо-В - на 34-50 % и ТГ - на 14-33 %. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, ХС-ЛПНП, XC-ЛПОНП, апо-В, ТГ и повышает концентрацию ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП).
У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП в плазме крови при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7 % и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий ХС/XC-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП на 29-44 % и 37-55 %, соответственно.
Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и смертность на 16 % после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, - на 26 % (исследование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии [MIRACL]). У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП в плазме крови аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертность (у пациентов с инфарктом миокарда [ИМ] без зубца Q и нестабильной стенокардией у мужчин и женщин, а также у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).
Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, становится максимальным через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений
Аторвастатин в дозе 10 мг снижает риск развития фатального и нефатального ИМ в сравнении с плацебо у пациентов с артериальной гипертензией и тремя и более факторами риска (Aнгло-Скандинавское исследование по оценке исхода сердечных заболеваний [ASCOT-LLA]).
Аторвастатин в дозе 10 мг снижает риск развития следующих осложнений:
Снижение риска
Коронарные осложнения
(ишемическая болезнь сердца [ИБС] с летальным исходом и нефатальный ИМ) 36 %
Общие сердечно-сосудистые осложнения и процедуры реваскуляризации 20 %
Общие сердечно-сосудистые осложнения 29 %
Инсульт (фатальный и нефатальный) 26 %
Сахарный диабет
У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает риск развития следующих сердечно-сосудистых осложнений вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации ХС-ЛПНП (исследование аторвастатина при сахарном диабете 2 типа [CARDS]) в плазме крови:
Снижение риска
Основные сердечно-сосудистые осложнения (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда, летальный исход в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт) 37 %
ИМ (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда) 42 %
Инсульт (фатальный и нефатальный) 48 %
Атеросклероз
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0,4 % за 1,8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии [REVERSAL]).
Повторный инсульт
Aторвастатин в дозе 80 мг в сутки уменьшает риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации ХС в плазме крови [SPARCL]), на 16 % по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.
Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с дозой 10 мг достоверно снижает развитие следующих осложнений (по данным исследования TNT - лечение до достижения новых целевых концентраций липидов в плазме крови):
Аторвастатин 80 мг
Сердечно-сосудистые осложнения (ИБС с летальным исходом и нефатальный ИМ) 8,7 %
ИМ нефатальный, не связанный с процедурой 4,9 %
Инсульт (фатальный и нефатальный) 2,3 %
Госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности 2,4 %
Шунтирование коронарной артерии или другие процедуры реваскуляризации 13,4 %
Документированная стенокардия 10,9 %
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения его максимальной концентрации (ТСmax) в плазме крови составляет 1-2 часа. У женщин максимальная концентрация (Сmax) аторвастатина на 20 % выше, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) - на 10 % ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99 % по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность - около 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или «первичным прохождением» через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25 % и 9 %, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmax и AUC), однако снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Сmax и AUC - примерно на 30 %), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.
Распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови - не менее 98 %. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т. е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Метаболизм
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктов ?-окисления. В условиях in vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым у аторвастатина. Примерно 70 % снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Выведение
Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (Т1/2) составляет около 14 часов, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 часов благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2 % от принятой дозы препарата.
Аторвастатин является субстратом транспортеров ферментов печени, транспортеров OATP1B1 и OATP1B3. Метаболитами аторвастатина являются субстраты OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксных транспортеров множественной лекарственной устойчивости 1 (МЛУ1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов старше 65 лет выше (Сmax - примерно на 40 %, AUC - примерно на 30 %), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, а также в достижении целей гиполипидемической терапии у пациентов пожилого возраста по сравнению с общей популяцией не выявлено.
Дети
В 8-недельном открытом исследовании дети с оценкой по шкале Таннера 1 (N = 15) и ? 2 (N = 24) (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией ХС-ЛПНП ? 4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки, соответственно. Единственной значительной ковариатой в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение ХС-ЛПНП и ХС.
Нарушение функции почек
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.
Нарушение функции печени
Концентрация препарата значительно повышается (Сmax - примерно в 16 раз, AUC - примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).
Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера ОАТР1В1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCО1B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОАTР1В1 (SLCО1B1 c.521CC), связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521TT). У таких пациентов также может наблюдаться нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина
Препарат, дозировка Аторвастатин
Доза (мг) Изменение AUC& Изменение Сmax&
Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, постоянная доза 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней ^ в 8,7 раза ^ в 10,7 раза
Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней 10 мг, однократно ^ в 9,4 раза ^ в 8,6 раза
Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней ^ в 8,3 раза ^ в 22,0 раза
Телапревир 750 мг каждые 8 часов в течение 10 дней 20 мг, однократно ^ в 7,9 раза ^ в 10,6 раза
Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней 20 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней ^ в 5,9 раза ^ в 4,7 раза
Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней ^ в 4,5 раза ^ в 5,4 раза
‡ Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 400 мг 2 раза в сутки в течение 15 дней 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней ^ в 3,9 раза ^ в 4,3 раза
Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней ^ в 3,4 раза ^ в 2,2 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 40 мг, однократно ^ в 3,3 раза ^ в 1,2 раза
Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней 40 мг, однократно ^ в 2,3 раза ^ 2,7 раза
Фосампренавир 700 мг 2 раза сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней ^ в 2,5 раза ^ в 2,8 раза
Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней ^ в 2,3 раза ^ в 4,0 раза
Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки/гразопревир 200 мг 1 раз в сутки в течение 13 дней 10 мг, однократно ^ в 1,95 раз ^ в 4,3 раза
Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней ^ в 1,74 раза ^ в 2,2 раза
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 40 мг, однократно ^ в 1,51 раза ^ в 1,0 раз
Грейпфрутовый сок 240 мл 1 раз в сутки* 40 мг, однократно ^ в 1,37 раза ^ в 1,16 раза
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней 40 мг, однократно ^ в 1,35 раза v в 1,0 раз
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней 10 мг, однократно ^ в 1,33 раза ^ в 1,38 раза
Амлодипин 10 мг, однократно 80 мг, однократно ^ в 1,18 раза v в 0,91 раза
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней (одновременное применение)† 40 мг, однократно ^ в 1,12 раза ^ в 2,9 раза
Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней 40 мг, однократно ^ в 1,03 раза ^ в 1,02 раза
Циметидин 300 мг 4 раза в сутки в течение 2 недель 10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель v в 1,00 раз v в 0,89 раза
Колестипол 10 мг 2 раза в сутки в течение 28 недель 40 мг 1 раз в сутки в течение 28 недель Не установлено v в 0,74** раза
Маалокс ТС® 30 мл 1 раз в сутки в течение 17 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней v в 0,66 раза v в 0,67 раза
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней 10 мг в течение 3 дней v в 0,59 раза v в 1,01 раза
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней (раздельный прием)† 40 мг, однократно v в 0,20 раза v в 0,6 раза
& Представлено отношение типов терапии (одновременное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина).
* При значительном потреблении грейпфрутового сока (? 750 мл-1,2 л в сутки) отмечали большее увеличение AUC (до 2,5 раз) и/или Сmax (до 1,71 раз).
** На основании образца, взятого однократно через 8-16 часов после приема препарата.
† Так как рифампицин обладает двойственным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.
‡ Дозы саквинавира/ритонавира, применявшиеся в данном исследовании, отличаются от дозировок, которые применяются в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.
Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов
Аторвастатин Препарат, применяемый одновременно с аторвастатином, дозировка
Препарат/Доза (мг) Изменение AUC& Изменение Сmax&
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней Антипирин 600 мг однократно ^ в 1,03 раза v в 0,89 раза
80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки в течение 20 дней ^ в 1,15 раза ^ в 1,23 раза
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней Пероральные контрацептивные препараты 1 раз в сутки в течение 2 месяцев:
- норэтиндрон 1 мг,
- этинилэстрадиол 35 мкг ^ в 1,28 раза ^ в 1,23 раза
10 мг однократно Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней ^ в 1,08 раза ^ в 0,96 раза
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней v в 0,73 раза v в 0,82 раза
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней ^ в 0,99 раза ^ в 0,94 раза
& Представлено отношение типов терапии (одновременное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина).
ПОКАЗАНИЯ
• Гиперхолестеринемия:
- в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего ХС, ХС-ЛПНП, апо-В и ТГ у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанный вариант) гиперлипидемию (соответственно тип IIa и IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны;
- для снижения повышенного общего ХС, ХС-ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез), или если такие методы лечения недоступны.
• Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:
- профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска;
- вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения смертности, ИМ, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
• Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
• Активное заболевание печени или повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Женщины детородного возраста, не использующие адекватные методы контрацепции.
• Возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет).
• Одновременное применение с фузидовой кислотой.
• Терапия противовирусными препаратами вирусного гепатита С (ВГС) глекапревиром/пибрентасвиром.
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, т. к. препарат Аторис® содержит лактозу.
С осторожностью
У пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе, уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы [статинов] или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах, возраст старше 70 лет, ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови [например, взаимодействие с другими лекарственными средствами]).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Препарат Аторис® противопоказан при беременности.
Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Применение препарата Аторис® противопоказано у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции.
Отмечались редкие случаи врожденных аномалий после воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) на плод внутриутробно. В исследованиях на животных было показано токсическое влияние на репродуктивную функцию. Препарат Аторис® противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, выводится ли аторвастатин с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить во избежание риска нежелательных явлений у грудных детей.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
Внутрь. Принимать в любое время суток независимо от времени приема пищи.
Перед началом лечения препаратом Аторис® следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания.
При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии.
Доза препарата Аторис® варьируется от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки и подбирается с учетом концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови, цели терапии и индивидуального ответа на проводимую терапию.
Максимальная суточная доза препарата Аторис® составляет 80 мг.
В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата Аторис® необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов плазмы крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия
Для большинства пациентов рекомендуемая доза препарата Аторис® составляет 10 мг 1 раз в сутки, терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума через 4 недели. При длительном лечении эффект сохраняется.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
В большинстве случаев назначают по 80 мг 1 раз в сутки (снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови на 18-45 %).
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
Начальная доза составляет 10 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и оценивать актуальность дозы каждые 4 недели с возможным повышением до 40 мг в сутки. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной - 80 мг в сутки, либо возможно сочетать секвестранты желчных кислот с приемом аторвастатина в дозе 40 мг в сутки.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
В исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг в сутки. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений ХС-ЛПНП, соответствующих современным рекомендациям.
Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии
Рекомендуемая начальная доза - 10 мг 1 раз в сутки. Доза может быть увеличена до 80 мг в сутки в зависимости от клинического эффекта и переносимости.
Дозу препарата Аторис® необходимо подбирать в зависимости от цели гиполипидемической терапии. Коррекция дозы должна проводиться с интервалами 1 раз в 4 недели или больше.
Нарушение функции печени
При нарушении функции печени дозу препарата Аторис® необходимо снижать при регулярном контроле сывороточной активности «печеночных» трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ).
Нарушение функции почек
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина или степень снижения концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови, поэтому коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты пожилого возраста
Различий в терапевтической эффективности и безопасности препарата Аторис® у пациентов пожилого возраста по сравнению с общей популяцией не обнаружено, коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).
Одновременное применение с другими лекарственными средствами
При необходимости одновременного применения с циклоспорином, телапревиром или комбинацией типранавир/ритонавир доза препарата Аторис® не должна превышать 10 мг/сутки (см. раздел «Особые указания»).
Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ, ингибиторами протеазы вируса гепатита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицином и итраконазолом. У пациентов, одновременно применяющих противовирусные препараты для лечения ВГС (элбасвир/гразопревир) с аторвастатином, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Препарат Аторис® обычно хорошо переносится, побочные реакции, как правило, легкие и преходящие.
Классификация частоты развития побочных эффектов, рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ):
очень часто ? 1/10
часто от ? 1/100 до < 1/10
нечасто от ? 1/1000 до < 1/100
редко от ? 1/10000 до < 1/1000
очень редко < 1/10000
частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
часто: назофарингит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
редко: тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы:
часто: аллергические реакции;
очень редко: анафилаксия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
часто: гипергликемия;
нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия;
частота неизвестна: сахарный диабет (частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска [концентрация глюкозы крови натощак ? 5,6 ммоль/л, индекс массы тела [ИМТ] > 30 кг/м2 площади поверхности тела, повышенная концентрация ТГ в плазме крови, артериальная гипертензия в анамнезе]).
Нарушения психики:
нечасто: «кошмарные» сновидения, бессонница;
частота неизвестна: депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы:
часто: головная боль;
нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, амнезия;
редко: периферическая нейропатия;
частота неизвестна: потеря или снижение памяти.
Нарушения со стороны органа зрения:
нечасто: возникновение «пелены» перед глазами;
редко: нарушение зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
нечасто: шум в ушах;
очень редко: потеря слуха.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
часто: боль в горле, носовое кровотечение;
частота неизвестна: единичные случаи интерстициального заболевания легких (обычно при длительном применении).
Нарушения со стороны пищеварительной системы:
часто: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея;
нечасто: рвота, боль в животе, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
нечасто: гепатит;
редко: холестаз.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
нечасто: крапивница, кожный зуд, кожная сыпь, алопеция;
редко: ангионевротический отек, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
часто: миалгия, артралгия, боль в конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль в спине, скелетно-мышечные боли;
нечасто: боль в шее, мышечная слабость;
редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия), разрыв мышцы;
очень редко: волчаночноподобный синдром;
частота неизвестна: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
очень редко: вторичная почечная недостаточность.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
нечасто: импотенция;
очень редко: гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
нечасто: недомогание, астенический синдром, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные:
часто: отклонение от нормы результатов «печеночных» тестов (ACT и АЛТ) в плазме крови, повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК);
нечасто: лейкоцитурия;
частота неизвестна: повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbAl).
Дети
У детей в возрасте от 10 до 17 лет, получавших лечение аторвастатином, отмечался профиль нежелательных явлений, аналогичный таковому у пациентов, получавших плацебо, при этом наиболее часто встречавшимися в обеих группах нежелательными явлениями, независимо от оценки причинно-следственной связи, были инфекции. В 3-летнем исследовании не наблюдалось клинически значимого влияния на рост и половое созревание согласно оценке общего созревания и развития, оценке стадий по шкале Таннера и измерению роста и массы тела. Профиль безопасности и переносимости у детей был аналогичен известному профилю безопасности аторвастатина у взрослых.
База клинических данных по безопасности включает данные по безопасности для 520 детей, получавших аторвастатин, среди которых 7 пациентов были в возрасте < 6 лет, 121 пациент был в возрасте от 6 до 9 лет, и 392 пациента были в возрасте от 10 до 17 лет. На основании имеющихся данных частота развития, вид и степень тяжести нежелательных реакций у детей аналогичны таковым у взрослых.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Специфического антидота для лечения передозировки препаратом Аторис® нет. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение по мере необходимости. Следует провести функциональные тесты печени и контролировать сывороточную активность КФК. Поскольку аторвастатин активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) или ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, эритромицина, кларитромицина, противогрибковых средств - производных азола) повышается риск развития миопатии (см. раздел «Особые указания»).
Ингибиторы изофермента CYP3A4
Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, одновременное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяется вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.
Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, некоторые противовирусные препараты, применяемые для лечения ВГС (например, элбасвир/гразопревир) и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). Если одновременный прием этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также следует оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина.
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились. Известно, что и амиодарон, и вера
Аналоги
Аторвастатин Реневал таблетки п/о 40мг №90
Производитель:
Обновление ПФК (Россия)
Цена:
667.80 руб
В корзину
Аторвастатин-Тева таблетки п/о 20мг №30
Производитель:
Алкалоид (Македония)
Цена:
389.40 руб
В корзину
Аторвастатин-Тева таблетки п/о 40мг №30
Производитель:
Алкалоид (Македония)
Цена:
403.70 руб
В корзину
Аторвастатин-Тева таблетки п/о 10мг №30
Производитель:
Алкалоид (Македония)
Цена:
199.70 руб
В корзину
Аторвастатин-Вертекс таблетки п/о 10мг №90
Производитель:
Вертекс (Россия)
Цена:
631.90 руб
В корзину
Аторвастатин-Вертекс таблетки п/о 20мг №30
Производитель:
Вертекс (Россия)
Цена:
420.80 руб
В корзину
Аторвастатин Реневал таблетки п/о 20мг №90
Производитель:
Обновление ПФК (Россия)
Цена:
511 руб
В корзину
Аторвастатин-Вертекс таблетки п/о 10мг №30
Производитель:
Вертекс (Россия)
Цена:
200.70 руб
В корзину
Наличие в аптеках
Загрузка...
C этим товаром искали
Цена 712 руб
В корзину