Сигдуо Лонг таблетки мв п/о 5мг+1000мг №60

СОСТАВ
Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой 5 мг + 1000 мг 1 табл.:Слой метформина пролонгированного действия действующее вещество: метформина гидрохлорид в смеси с 0,5% магния стеарата11005,04 мг(1000 мг метформина гидрохлорида + 5,04 мг магния стеарата) вспомогательные вещества: кармеллоза натрия — 49,99 мг; гипромеллоза 2208 — 234,98 мг; кремния диоксид — 13 мг; магния стеарат — 1,99 мг Слой дапаглифлозина действующее вещество: дапаглифлозина пропандиола моногидрат6,15 мг(в пересчете на дапаглифлозин — 5 мг) вспомогательные вещества: МКЦ РН3022 — 226,35 мг; лактоза — 48 мг; кросповидон — 12 мг; кремния диоксид — 4,5 мг; магния стеарат3 — 3 мг оболочка пленочная: Опадрай® II розовый 85F945924 — 40,13 мг5 Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой 10 мг + 1000 мг 1 табл.:Слой метформина пролонгированного действия действующее вещество: метформина гидрохлорид в смеси с 0,5% магния стеарата11005,04 мг(1000 мг метформина гидрохлорида + 5,04 мг магния стеарата) вспомогательные вещества: кармеллоза натрия — 49,99 мг; гипромеллоза 2208 — 234,98 мг; кремния диоксид — 13 мг; магния стеарат — 1,99 мг Слой дапаглифлозина действующее вещество: дапаглифлозина пропандиола моногидрат12,3 мг(в пересчете на дапаглифлозин — 10 мг) вспомогательные вещества: МКЦ РН3022 — 220,2 мг; лактоза — 48 мг; кросповидон — 12 мг; кремния диоксид — 4,5 мг; магния стеарат3 — 3 мг оболочка пленочная: Опадрай® II желтый 85F123726 — 40,13 мг5 1 Данная смесь состоит из 99,5% (м/м) метформина гидрохлорида и 0,5% (м/м) магния стеарата.2 Количество может меняться в зависимости от чистоты дапаглифлозина и используемого актуального количества магния стеарата.3 Целевое суммарное количество магния стеарата составляет 1% (м/м) от слоя дапаглифлозина.4 Опадрай II розовый 85F94592 содержит (% м/м): спирт поливиниловый частично гидролизованный 40% (Е1203), титана диоксид 22% (Е171), макрогол 3350 20,2% (Е1521), тальк 14,8% (Е553b), краситель железа оксид красный 3% (Е172).5 Количество оболочечного материала основано на целевом увеличении массы таблетки 2,5% (м/м). Фактическое количество может меняться в диапазоне 2–3,2% (м/м) для достижения приемлемого физического внешнего вида.6 Опадрай II желтый 85F12372 содержит (% м/м): спирт поливиниловый частично гидролизованный 40% (Е1203), титана диоксид 21,08% (Е171), макрогол 3350 20,2% (Е1521), тальк 14,8% (Е553b); краситель железа оксид желтый 3,92% (Е172).
ПОКАЗАНИЯ
Сахарный Диабет Типа 2 В Дополнение К Диете И Физическим Упражнениям Для Улучшения Гликемического Контроля У Взрослых Пациентов, Для Которых Целесообразна Комбинированная Терапия Дапаглифлозином И Метформином.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
повышенная индивидуальная чувствительность к любому компоненту препарата;
сахарный диабет типа 1;
нарушение функции почек от средней до тяжелой степени (рСКФ<60 мл/мин/1,73 м2), терминальная стадия почечной недостаточности или пациенты, получающие гемодиализ;
наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы и глюкозо-галактозная непереносимость;
беременность;
период грудного вскармливания;
детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены);
пациенты, принимающие петлевые диуретики (см.«Взаимодействие»), или со сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК) , например вследствие острых заболеваний (таких как желудочно-кишечные заболевания);
пожилые пациенты в возрасте 75 лет и старше (для начала терапии дапаглифлозином);
нарушение функции печени;
острые заболевания, при которых имеется риск развития нарушения функции почек: дегидратация (при рвоте, диарее), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания);
острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без комы. В случае диабетического кетоацидоза следует применять препараты инсулина;
клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут привести к развитию тканевой гипоксии (дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
серьезные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии);
хронический алкоголизм и острое отравление этанолом;
лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе);
период не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащих контрастных средств;
соблюдение гипокалорийной диеты (<1000 ккал/сут).
С осторожностью: инфекции мочевыводящих путей; риск снижения ОЦК; пожилые пациенты; повышенное значение гематокрита; пациенты в возрасте старше 60 лет, выполняющие тяжелую физическую работу.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
Внутрь, 1 раз в сутки во время завтрака. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не измельчая и не разламывая. Дозу следует подбирать индивидуально, учитывая эффективность и переносимость проводимой терапии. При необходимости дозу повышают постепенно, чтобы уменьшить риск побочных эффектов метформина со стороны ЖКТ.
Максимальная суточная доза дапаглифлозина составляет 10 мг, метформина пролонгированного действия — 2 г. Если препарат Сигдуо Лонг® был назначен пациенту, принимающему метформин пролонгированного действия в вечернее время, следует пропустить прием последней вечерней дозы метформина пролонгированного действия накануне приема первой дозы препарата Сигдуо Лонг®. Пациентам со сниженным ОЦК необходима коррекция этого состояния до начала терапии препаратом Сигдуо Лонг®. Неактивные ингредиенты препарата Сигдуо Лонг® могут выводиться через кишечник в виде мягкой, влажной массы, которая может сохранять форму принятой таблетки.
Особые группы пациентов
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени применение метформина может приводить к лактоацидозу. Поэтому препарат Сигдуо Лонг® противопоказан пациентам с нарушением функции печени.
Нарушение функции почек. До начала терапии препаратом Сигдуо Лонг® и периодически на фоне терапии следует оценивать функцию почек. Препарат Сигдуо Лонг® противопоказан пациентам с нарушением функции почек от средней до тяжелой степени (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2), с терминальной стадией почечной недостаточности и пациентам, получающим гемодиализ (см. «Противопоказания», «Побочные действия» и «Особые указания»). При нарушении функции почек легкой степени (рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2) нет необходимости корректировать дозу препарата.
Дети. Безопасность и эффективность дапаглифлозина у пациентов младше 18 лет не изучались (см. «Противопоказания»).
Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать дозу препарата. Однако при выборе дозы следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятны нарушение функции почек и риск снижения ОЦК.
Рекомендуется более частый контроль состояния функции почек у пациентов пожилого возраста. Поскольку клинический опыт применения дапаглифлозина у пациентов 75 лет и старше ограничен, противопоказано начинать терапию дапаглифлозином в данной возрастной группе.
ОПИСАНИЕ
Таблетки 5 мг + 1000 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой от розового до темно-розового цвета, с гравировкой «1071» и «5/1000» на одной стороне.
Таблетки 10 мг + 1000 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой от желтого до темно- желтого цвета, с гравировкой «1073» и «10/1000» на одной стороне.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
гипогликемическое.
ФАРМАКОДИНАМИКА
Механизм действия
Препарат Сигдуо Лонг® объединяет два гипогликемических препарата с дополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД 2): дапаглифлозин, селективный обратимый ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа (SGLT2), и метформин, представитель класса бигуанидов. Дапаглифлозин SGLT2 экспрессируется в проксимальных почечных канальцах и является основным переносчиком, участвующим в процессе реабсорбции глюкозы. Ингибируя SGLT2, дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, что приводит к повышению ее выведения почками.
Метформин. Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с СД 2, снижая концентрацию глюкозы плазмы натощак и постпрандиальную концентрацию глюкозы. Метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину, увеличивая периферическое поглощение и утилизацию глюкозы. Метформин не вызывает гипогликемию у пациентов с СД 2 или здоровых людей (кроме особых ситуаций, см. «Особые указания») и гиперинсулинемию. Во время терапии метформином секреция инсулина не меняется, хотя концентрации инсулина натощак и в ответ на прием пищи в течение дня могут снижаться.
Дапаглифлозин. После приема дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с СД 2 наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 5 мг/сут или 10 мг/сут в течение 12 нед пациентами с СД 2 почками выводилось примерно 70 г/сут глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 20 мг/сут выведение глюкозы практически достигало максимума. Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к увеличению объема мочи (см. «Побочные действия»).
Клиническая эффективность
Стартовая комбинированная терапия с метформином пролонгированного действия. Безопасность и эффективность стартовой комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином пролонгированного действия изучались в 2 контролируемых исследованиях продолжительностью 24 нед у пациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии, ранее не получавших гипогликемической терапии. Применение дапаглифлозина и метформина пролонгированного действия (суточная доза 2 г) обеспечивало значимое снижение концентрации HbAlc и концентрации глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) по сравнению с монотерапией метформином или дапаглифлозином. Также комбинированная терапия дапаглифлозином и метформином пролонгированного действия обеспечила значимое снижение массы тела по сравнению с монотерапией метформином пролонгированного действия.
Добавление дапаглифлозина к терапии метформином обычного высвобождения. Безопасность и эффективность добавления дапаглифлозина к терапии метформином обычного высвобождения изучались в контролируемом исследовании продолжительностью 24 нед у пациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии. Добавление дапаглифлозина в дозе 10 мг к терапии метформином приводило к значимому снижению концентрации HbAlc и концентрации ГПН, а также уменьшению массы тела по сравнению с плацебо на 24-й нед лечения. Также отмечено статистически значимое (р<0,05) по сравнению с группой монотерапии метформином среднее снижение сАД на 4,5 и 5,3 мм рт.ст. у пациентов, получавших дапаглифлозин 5 и 10 мг, соответственно.
Добавление дапаглифлозина или глипизида к терапии метформином обычного высвобождения. Безопасность и эффективность добавления дапаглифлозина к терапии метформином обычного высвобождения по сравнению с глипизидом изучались в контролируемом исследовании продолжительностью 52 нед у пациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии. Дапаглифлозин не менее эффективно, чем глипизид, снижал среднее значение концентрации HbAlc к 52-й нед лечения. В группе дапаглифлозина было отмечено значимое снижение среднего значения массы тела к 52-й нед лечения, в то время как в группе глипизида наблюдалось увеличение этого показателя. В группе дапаглифлозина по сравнению с группой глипизида было достигнуто статистически значимое (р<0,0001) снижение сАД на 5 мм рт.ст.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Препарат Сигдуо Лонг® биоэквивалентен дапаглифлозину (препарат Форсига) и метформину пролонгированного действия (препарат Глюкофаж® Лонг) при их совместном применении в соответствующих дозах. Показатели экспозиции дапаглифлозина и метформина пролонгированного действия после приема препарата Сигдуо Лонг® здоровыми добровольцами были сопоставимы после стандартного приема пищи и натощак. В случае приема препарата Сигдуо Лонг® после стандартного приема пищи было отмечено снижение Cmax дапаглифлозина на 35% и увеличение времени ее достижения Tmax на 1–2 ч по сравнению с приемом препарата натощак. Это различие не является клинически значимым. Прием пищи не оказывал значимого влияния на фармакокинетические параметры метформина.
Абсорбция
Дапаглифлозин. После приема дапаглифлозина внутрь натощак Cmax обычно достигается в течение 2 ч. Значения Cmax и AUC увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина в диапазоне терапевтических доз. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приеме внутрь в дозе 10 мг составляет 78%. Прием пищи оказывал умеренное влияние на фармакокинетику дапаглифлозина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров снижал Cmax дапаглифлозина на 50%, увеличивал Tmax примерно на 1 ч, но не влиял на AUC по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми, поэтому дапаглифлозин можно принимать независимо от приема пищи.
Метформин. После приема внутрь метформина пролонгированного действия Cmax достигается через 4–8 ч (медиана — 7 ч). Степень абсорбции метформина из таблеток пролонгированного действия увеличивается примерно на 50% (оценивалось по изменению AUC) при приеме во время еды. Прием пищи не влиял на Tmax и Cmax.
Распределение
Дапаглифлозин. Дапаглифлозин примерно на 91% связывается с белками. У пациентов с нарушениями функции почек или печени этот показатель не изменялся.
Метформин. Не проводились исследования распределения метформина пролонгированного действия, однако кажущийся Vd метформина после однократного приема внутрь таблеток метформина обычного высвобождения в дозе 850 мг в среднем составил (654±358) л. Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмы крови. Метформин проникает в эритроциты.
Метаболизм
Дапаглифлозин. Метаболизм дапаглифлозина главным образом происходит под действием фермента УДФ-ГТ 1А9; изоферменты цитохрома CYP вовлечены в метаболизм у человека в меньшей степени. Дапаглифлозин метаболизируется с образованием главным образом неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида. После приема внутрь 50 мг 14С-дапаглифлозина 61% принятой дозы метаболизируется в дапаглифлозин-3-О-глюкуронид.
Метформин. Исследования с однократным в/в введением препарата здоровым добровольцам показывают, что метформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (у человека не выявлены метаболиты) и не выводится через кишечник. Исследования по изучению метаболизма метформина в таблетках пролонгированного действия не проводились.
Выведение
Дапаглифлозин. Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся преимущественно почками, и только менее 2% выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг 14С-дапаглифлозина было обнаружено 96% радиоактивности — 75% в моче и 21% в фекалиях. Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в фекалиях, приходилось на неизмененный дапаглифлозин. T1/2 из плазмы после однократного приема дапаглифлозина в дозе 10 мг составляет примерно 12,9 ч.
Метформин. Почечный клиренс примерно в 3,5 раза выше Cl креатинина, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После приема внутрь примерно 90% абсорбированного препарата выводится почками в течение первых 24 ч, при этом T1/2 из плазмы равен примерно 6,2 ч. В крови T1/2 составляет примерно 17,6 ч, следовательно, эритроцитарная масса может быть частью распределения.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек
Дапаглифлозин. В равновесном состоянии (прием дапаглифлозина 1 раз в сутки в дозе 20 мг в течение 7 дней) у пациентов с СД 2 и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени (определяемой по расчетной СКФ (рСКФ) геометрическая средняя системной экспозиции была на 45%, в 2,04 и 3,03 раза выше, чем у пациентов с СД 2 и нормальной функцией почек соответственно. Повышение системной экспозиции дапаглифлозина у пациентов с СД 2 и нарушением функции почек не сопровождалось соответствующим увеличением количества глюкозы, выводимой почками в течение суток. Суточная экскреция глюкозы почками в равновесном состоянии у пациентов с СД 2 и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени была, соответственно на 42, 80 и 90% ниже по сравнению с пациентами с СД 2 и нормальной функцией почек. Неизвестно, оказывает ли гемодиализ влияние на экспозицию дапаглифлозина (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Метформин. У пациентов с нарушением функции почек (по результатам измерений Cl креатинина) T1/2 метформина из плазмы и крови удлиняется, и почечный клиренс снижается.
Нарушение функции печени
Дапаглифлозин. У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью) средние значения Cmax и AUC дапаглифлозина после однократного приема в дозе 10 мг были соответственно на 12 и 36% выше по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев. Данные различия не являются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) средние значения Cmax и AUC дапаглифлозина были на 40 и 67% выше соответственно по сравнению с этими данными у здоровых добровольцев.
Метформин. Фармакокинетические исследования метформина у пациентов с нарушением функции печени не проводились.
Пожилой возраст
Дапаглифлозин. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина. поэтому коррекция дозы в зависимости от возраста пациента не требуется.
Метформин. Ограниченные данные контролируемых исследований фармакокинетики метформина у здоровых добровольцев пожилого возраста позволяют предположить, что общий плазменный клиренс метформина понижается, T1/2увеличивается, а Cmax повышается по сравнению со значениями этих параметров у здоровых добровольцев молодого возраста. По этим данным, изменение параметров фармакокинетики метформина с увеличением возраста в основном обусловлено изменением функции почек.
Дети
Не проводились исследования фармакокинетики препарата Сигдуо Лонг® у детей (см. «Противопоказания»).
Пол
Дапаглифлозин. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, пол не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина, поэтому коррекция дозы в зависимости от пола пациента не рекомендуется.
Метформин. Фармакокинетические параметры метформина у здоровых добровольцев и пациентов с СД 2 существенно не различались в зависимости от пола. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с СД 2 гипогликемический эффект метформина у мужчин и женщин был сопоставим.
Расовая и этническая принадлежность
Дапаглифлозин. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, клинически значимых различий системной экспозиции у представителей европеоидной, негроидной и монголоидной рас не выявлено; коррекция дозы с учетом расовой принадлежности не требуется.
Метформин. Не проводились исследования параметров фармакокинетики метформина в зависимости от расовой принадлежности пациента. В клинических исследованиях у пациентов с СД 2 гипогликемический эффект метформина у представителей европеоидной, негроидной рас и пациентов испанского происхождения был сопоставим.
Масса тела
Дапаглифлозин. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, масса тела не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина, поэтому коррекция дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется.
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Дапаглифлозии и метформин
Оценка безопасности проводилась на основании объединенных данных 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований, в которых дапаглифлозин применялся в комбинации с метформином (в данной комбинации и в дополнение к другой гипогликемической терапии). В этих исследованиях 983 пациента получали дапаглифлозин в дозе 10 мг 1 раз в сутки и метформин, и 1185 пациентов получали плацебо и метформин.
Общая частота нежелательных явлений в группе дапаглифлозина в дозе 10 мг и метформина составила 60,3% по сравнению с 58,2% в группе плацебо и метформина. У 4% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и метформина терапия была отменена из-за нежелательных реакций по сравнению с 3,3% в группе плацебо и метформина. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к отмене терапии и отмеченными как минимум у 3 пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и метформина, были нарушение функции почек (0,7%), повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (0,2%), уменьшение Cl креатинина (0,2%) и инфекции мочевыводящих путей (0,2%).
В Таблице 1 приведены нежелательные реакции по данным 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований, вне зависимости от оценки исследователем причинно-следственной связи, которые были отмечены, как минимум, у 2% пациентов, принимавших дапаглифлозин и метформин, и как минимум на 1% чаще по сравнению с пациентами, получавшими метформин и плацебо.
Таблица 1
Нежелательные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях1 (вне зависимости от оценки исследователем причинно-следственной связи), отмеченные с частотой ≥2% у пациентов, получавших дапаглифлозин и метформин, и, как минимум, на 1% чаще по сравнению с пациентами, получавшими метформин и плацебо (за исключением гипогликемии)2


Системно-органный классТермин предпочтительного употребления
Дапаглифлозии 10 мг и метформинN=983


Инфекции и инвазииГенитальные инфекции3
Часто


Инфекции и инвазииИнфекции мочевыводящих путей4
Часто


Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путейПолиурия5
Часто


18 плацебо-контролируемых исследований включали 2 исследования стартовой комбинированной терапии с метформином, 2 исследования добавления к терапии метформином, 1 исследование добавления к терапии инсулином, 1 исследование добавления к терапии ситаглиптином и 2 исследования добавления к комбинированной гипогликемической терапии. Приведенные данные относятся к краткосрочной терапии (до 24 нед) независимо от назначения дополнительных гипогликемических средств.
2См. подраздел Гипогликемия.
3Включает следующие предпочтительные термины (перечислены в порядке убывания частоты): вульвовагинальная грибковая инфекция, баланит, вагинальная инфекция, генитальная грибковая инфекция, генитальная инфекция, вульвовагинальный кандидоз, кандидозный баланит, вульвовагинит, генитальный кандидоз, вульвит, баланопостит, генитальная инфекция у мужчин, инфекция мочеполового тракта, абсцесс пениса, инфекция пениса, постит, абсцесс вульвы и бактериальный вагинит.
4Включает следующие предпочтительные термины (перечислены в порядке убывания частоты): инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция мочевыводящих путей, вызванная бактериями рода Escherichia, инфекция мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит.
5Включает следующие предпочтительные термины (перечислены в порядке убывания частоты): поллакиурия, полиурия и увеличение объема выделяемой мочи.
Метформин
В плацебо-контролируемых исследованиях метформина пролонгированного действия в качестве монотерапии диарея и тошнота/рвота отмечались более чем у 5% пациентов и чаще, чем в группе плацебо (диарея у 9,6 и 2,6% пациентов, тошнота/рвота у 6,5 и 1,5% пациентов, соответственно). У 0,6% пациентов, получавших метформин пролонгированного действия, диарея привела к прекращению терапии.
Объединенные данные 12 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 5 и 10 мг
Дапаглифлозин
В 4 исследованиях дапаглифлозин применялся в качестве монотерапии, а в 8 исследованиях — в качестве дополнения к базовой сахароснижающей терапии или в комбинации с метформином. В этих исследованиях 2338 пациентов получали дапаглифлозин, в среднем, в течение 21 нед. 1393 пациента получали плацебо, 1145 пациентов — дапаглифлозин 5 мг, 1193 пациента — дапаглифлозин 10 мг 1 раз в сутки.
Объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 10 мг
Оценка безопасности и переносимости дапаглифлозина 10 мг проводилась на основании объединенных данных 13 плацебо-контролируемых исследований: в 3 исследованиях дапаглифлозин изучался в режиме монотерапии, в 9 исследованиях — в качестве дополнительной терапии к проводимой сахароснижающей терапии и в 1 исследовании в стартовой комбинации с метформином. В этих исследованиях 2360 пациентов получали дапаглифлозин в дозе 10 мг, в среднем в течение 22 нед.
Описание отдельных нежелательных реакций
Снижение ОЦК. Дапаглифлозин вызывает осмотический диурез, который может приводить к снижению ОЦК. Нежелательные реакции, связанные со снижением ОЦК (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической гипотензии и артериальной гипотензии), приведены в Таблице 2 (объединенные данные 12 и 13 краткосрочных плацебо- контролируемых исследований дапаглифлозина) (см. «Особые указания»).
Таблица 2
Нежелательные реакции, связанные со снижением ОЦК1, в клинических исследованиях дапаглифлозина


 
Объединенные данные 12 плацебо-контролируемых исследований
Объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований


 
Плацебо
Дапаглифлозин, 5 мг
Дапаглифлозин, 10 мг
Плацебо
Дапаглифлозин, 10 мг


Общее количество пациентов N (%)
N=13935 (0,4%)
N=11457 (0,6%)
N=11939 (0,8%)
N=229517 (0,7%)
N=236027 (1,1%)


Подгруппы пациентов n (%)


Пациенты, принимающие петлевые диуретики
n=551 (1,8%)
n=400
n=313 (9,7%)
n=2674 (1,5%)
n=2366 (2,5%)


Пациенты с нарушением функции почек средней тяжести (60> рСКФ≥30 мл/мин/1,73 м2)
n=1072 (1,9%)
n=1071 (0,9%)
n=891 (1,1%)
n=2684 (1,5%)
n=2655(1,9%)


Пациенты ≥65 лет
n=2761 (0,4%)
n=2161 (0,5%)
n=2043 (1,5%)
n=7116 (0,8%)
n=66511 (1,7%)


1Снижение ОЦК включало следующие нежелательные реакции: дегидратация, гиповолемия, ортостатическая гипотензия и артериальная гипотензия.
Нарушение функции почек. На фоне применения дапаглифлозина отмечалось повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и снижение рСКФ. У пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени при включении в исследование концентрация креатинина и рСКФ возвращались к исходному значению на 24-й нед.
Нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек, включая почечную недостаточность и повышение концентрации креатинина в сыворотке, чаще отмечались у пациентов, принимавших дапаглифлозин (см. Таблицу 3). Эти нежелательные реакции чаще отмечались у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек (см. Таблицу 3). Стойкое снижение рСКФ наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (60 > СКФ≥ 30 мл/мин/1,73 м2).
Таблица 3
Доля пациентов, как минимум, с одной нежелательной реакцией, связанной с нарушением функции почек


 
Объединенные данные 6 плацебо- контролнруемых исследований (до 104 нед)1
Объединенные данные 9 плацебо-контролируемых исследований (до 104 нед)2


Исходные характеристики
Плацебо
Дапаглифлозин, 5 мг
Дапаглифлозин, 10 мг
Плацебо
Дапаглифлозин, 10 мг


Общая популяцияПациенты (%), как минимум, с одной нежелательной реакцией
n=785 13 (1,7%)
n=767 14 (1,8%)
n=85916 (1,9%)
n=195682 (4,2%)
n=2026136 (6,7%)


Пациенты ≥65 летПациенты (%) как минимум с одной нежелательной реакцией
n=1904 (2,1%)
п=1625(3,1%)
n=1596 (3,8%)
n=65552 (7,9%)
n=62087 (14%)


Пациенты с 60> рСКФ≥30 мл/мин/1,73 м2Пациенты (%) как минимум с одной нежелательной реакцией
n=775 (6,5%)
n=887 (8%)
n=759 (12%)
n=24940 (16,1%)
n=25171 (28,3%)


Пациенты ≥65 лет с 60> рСКФ≥30 мл/мин/1,73 м2Пациенты (%) как минимум с одной нежелательной реакцией
n=412 (4,9%)
n=433 (7%)
n=354 (11,4%)
n=14127 (19,1%)
n=13447 (35,1%)


1 Пациенты из 12 плацебо-контролируемых исследований с продленным периодом.
2 Пациенты из 13 плацебо-контролируемых исследований с продленным периодом.
В исследовании с участием пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (60> рСКФ ≥30 мл/мин/1,73 м2) продолжительностью до 104 нед у 13 пациентов были отмечены переломы костей (5 случаев в группе дапаглифлозина 5 мг; 8 случаев в группе дапаглифлозина 10 мг; в группе плацебо переломов не зарегистрировано). В 11 из 13 случаев переломы произошли в первые 52 нед лечения, в 8 из 13 случаев — у пациентов с исходным значением рСКФ от 30 до 45 мл/мин/1,73 м2. Закономерности в отношении локализации переломов отмечено не было.
Гипогликемия. В плацебо-контролируемых исследованиях добавления дапаглифлозина к терапии метформином продолжительностью 24 нед тяжелых эпизодов гипогликемии отмечено не было; легкие эпизоды гипогликемии отмечены у 1,5% пациентов в группе дапаглифлозина 5 мг, 0,7% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг, в группе плацебо эпизодов гипогликемии не было.
В исследовании добавления дапаглифлозина к терапии метформином по сравнению с глипизидом продолжительностью 52 нед в группе дапаглифлозина не было отмечено тяжелых эпизодов гипогликемии, в группе глипизида такие эпизоды были отмечены у 0,7% пациентов: легкие эпизоды гипогликемии отмечены у 1,7% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и у 36% пациентов в группе глипизида.
Грибковые генитальные инфекции. Грибковые генитальные инфекции чаще отмечались в группе дапаглифлозина. Грибковые генитальные инфекции были отмечены у 0,9, 5,7 и 4,8% пациентов, принимавших плацебо, дапаглифлозин 5 мг и дапаглифлозин 10 мг соответственно (объединенные данные 12 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 5 и 10 мг). У 0,2% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг из-за генитальной инфекции препарат был отменен (в группе плацебо случаев отмены терапии из-за аналогичной нежелательной реакции не было). Грибковые генитальные инфекции чаще отмечались у женщин, а также у пациентов, у которых до начала приема препарата отмечались эпизоды аналогичной инфекции (10; 23,1 и 25% по сравнению с 0,8, 5,9 и 5% в группах плацебо, дапаглифлозина 5 мг, дапаглифлозина 10 мг соответственно). Наиболее частыми у женщин были вульвовагинальные грибковые инфекции, а у мужчин — баланит.
Реакции гиперчувствительности. На фоне приема дапаглифлозина сообщалось о реакциях гиперчувствительности (таких как ангионевротический отек, крапивница, гиперчувствительность). В рамках программы клинических исследований серьезные анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции и ангионевротический отек отмечены у 0,3% пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 0,2% пациентов в группе сравнения. При возникновении реакций гиперчувствительности следует отменить дапаглифлозин, проводить лечение в соответствии с принятой практикой и наблюдение за пациентом до полного разрешения симптомов.
Результаты лабораторных исследований
Увеличение гематокрита
Дапаглифлозин. Увеличение гематокрита у пациентов, получавших дапаглифлозин, отмечалось с 1 по 16-ю нед лечения (объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 10 мг). Максимальное увеличение гематокрита, по сравнению с исходными значениями, наблюдалось на 16-й нед. На 24-й нед среднее изменение гематокрита по сравнению с исходным значением составило −0,33% в группе плацебо и 2,3% в группе дапаглифлозина 10 мг. К 24-й нед повышенное значение гематокрита > 55% было зарегистрировано у 0,4% пациентов в группе плацебо и 1,3% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг.
Повышение концентрации неорганического фосфора в сыворотке крови
Дапаглифлозин. Повышение концентрации неорганического фосфора в сыворотке крови по сравнению с исходной отмечалось на 24-й нед у пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, по сравнению с группой плацебо (среднее повышение составило 0,13 мг/дл и −0,04 мг/дл соответственно) (объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 10 мг). Гиперфосфатемия (концентрация неорганического фосфора в сыворотке ≥5,6 мг/дл для пациентов 17–65 лет и ≥5,1 мг/дл для пациентов в возрасте > 66 лет) также чаще отмечалась в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с группой плацебо на 24-й нед (1,7 и 0,9% пациентов соответственно).
Повышение концентрации Хс ЛПНП
Дапаглифлозин. Изменение концентрации липидов в сыворотке крови отмечено у пациентов, получавших дапаглифлозин, по сравнению с группой плацебо (объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 10 мг). Среднее процентное увеличение концентрации общего Хс в сыворотке крови на 24-й нед составило 2,5 и 0% в группе дапаглифозина 10 мг и плацебо соответственно, а Хс ЛПНП 2,9% в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с −1% в группе плацебо.
Концентрация витамина В12
Метформин. На фоне приема метформина может снизиться концентрация витамина В12 в сыворотке. Пациентам, получающим препарат Сигдуо Лонг®, следует ежегодно оценивать гематологические параметры и при выявлении изменений проводить соответствующее обследование и лечение (см. «Особые указания»).
Опыт пострегистрационного применения
Дапаглифлозин. При пострегистрационном применении были отмечены следующие нежелательные реакции: неуточненнной частоты — сыпь. Достоверно оценить причинно-следственную связь и частоту нежелательных реакций не