Форсига таблетки п/о 10мг №30

СОСТАВ
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 табл.:действующее вещество: дапаглифлозина пропандиола моногидрат6,150 мг 12,300 мг(эквивалентно 5,000 и 10,000 мг дапаглифлозина соответственно) вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 85,725/171,450 мг; лактоза безводная — 25,000/50,000 мг; кросповидон — 5,000/10,000 мг; кремния диоксид — 1,875/3,750 мг; магния стеарат — 1,250/2,500 мг оболочка пленочная: Опвдрай желтый (поливиниловый спирт частично гидролизованный — 2,000/4,000 мг, титана диоксид — 1,177/2,350 мг, макрогол 3350 — 1,010/2,020 мг, тальк — 0,740/1,480 мг, краситель железа оксид желтый — 0,073/0,150 мг) — 5,000/10,000 мг 
ПОКАЗАНИЯ
Сахарный Диабет Типа 2 У Взрослых Пациентов В Дополнение К Диете И Физическим Упражнениям Для Улучшения Гликемического Контроля В Качестве:
- Монотерапии, Когда Применение Метформина Невозможно Ввиду Непереносимости;
- Комбинированной Терапии С Метформином, Производными Сульфонилмочевины (В Т.Ч., В Комбинации С Метформином), Тиазолидиндионами, Ингибиторами Дипептидилпептидазы-4 (Дпп-4) (В Т.Ч. В Комбинации С Метформином); Агонистом Рецепторов Глюкагоноподобного Полипептида-1 (Гпп-1) Эксенатидом Пролонгированного Действия В Комбинации С Метформином; Препаратами Инсулина (В Т.Ч. В Комбинации С Одним Или Двумя Гипогликемическими Препаратами Для Перорального Применения) При Отсутствии Адекватного Гликемического Контроля На Данной Терапии;
- Стартовой Комбинированной Терапии С Метформином, При Целесообразности Данной Терапии.
Сахарный Диабет Типа 2 У Взрослых Пациентов С Установленным Диагнозом Сердечно-Сосудистого Заболевания Или Двумя И Более Факторами Сердечно-Сосудистого Риска* Для Снижения Риска Госпитализации По Поводу Сердечной Недостаточности;
Сердечная Недостаточность (Ii–Iv Функциональный Класс По Классификации Nyha) Со Сниженной Фракцией Выброса У Взрослых Пациентов Для Снижения Риска Сердечно-Сосудистой Смерти И Госпитализации По Поводу Сердечной Недостаточности.
*Возраст У Мужчин ≥55 Лет Или ≥ 60 Лет У Женщин И Наличие Не Менее Одного Фактора Риска (Дислипидемия, Артериальная Гипертензия, Курение).
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
повышенная индивидуальная чувствительность к любому компоненту препарата;
сахарный диабет типа 1;
диабетический кетоацидоз;
нарушение функции почек при расчетной СКФ (рСКФ) стабильно менее 45 мл/мин/1,73 м2, включая нарушение функции почек тяжелой степени и терминальную стадию почечной недостаточности, при применении по показанию СД2;
нарушение функции почек тяжелой степени и терминальная стадия почечной недостаточности (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2), при применении по показанию сердечная недостаточность (в связи с ограниченным опытом применения в клинических исследованиях);
наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы или гилюкозо-галактозная мальабсорбция;
беременность;
период грудного вскармливания;
детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены).
С осторожностью: печеночная недостаточность тяжелой степени; инфекции мочевыделительной системы; повышенное значение гематокрита.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
Внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая.
Монотерапия: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз в сутки.
Комбинированная терапия: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз в сутки в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины (в т.ч. в комбинации с метформином), тиазолидиндионами, ингибиторами ДПП-4 (в т.ч. в комбинации с метформином); агонистом рецепторов ГПП-1 — эксенатидом пролонгированного действия, в комбинации с метформином; препаратами инсулина (в т.ч. в комбинации с одним или двумя гипогликемическими препаратами для перорального применения). С целью снижения риска гипогликемии при совместном назначении препарата Форсига с препаратами инсулина или препаратами, повышающими секрецию инсулина (например, с производным сульфонилмочевины), может потребоваться снижение дозы препаратов инсулина или препаратов, повышающих секрецию инсулина.
Стартовая комбинированная терапия с метформином: рекомендуемая доза препарата Форсита составляет 10 мг 1 раз в сутки, доза метформина — 500 мг 1 раз в сутки. В случае неадекватного гликемического контроля дозу метформина следует увеличить.
СД2 у взрослых пациентов с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания или двумя и более факторами сердечно-сосудистого риска для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз в сутки.
Сердечная недостаточность. Рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг один раз в сутки.
Особые группы пациентов
Нарушение функции печени. При нарушениях функции печени легкой или средней степени тяжести нет необходимости корректировать дозу препарата. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени рекомендуется начальная доза препарата 5 мг. При хорошей переносимости доза может быть увеличена до 10 мг (см. «Фармакокинетика» и «Особые указания»).
Нарушение функции почек.
Рекомендации по дозированию в зависимости от функции почек


Терапия/популяция пациентов
Рекомендуемая доза в зависимости от рСКФ (мл/мин/1,73 м2)


45 и выше
менее 45 до 30
менее 30
Терминальная стадия почечной недостаточности /диализ


СД2 у взрослых пациентов для улучшения гликемического контроля
Коррекция дозы не требуется
Противопоказано


СД2 у взрослых пациентов с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания или двумя и более факторами сердечно-сосудистого риска для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности
Коррекция дозы не требуется
Противопоказано (недостаточно данных для рекомендации по дозированию)
Противопоказано


Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса у взрослых пациентов, с или без СД2, для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности
Коррекция дозы не требуется
Противопоказано (недостаточно данных для рекомендации по дозированию)
Противопоказано


Дети и подростки до 18 лет. Безопасность и эффективность дапаглифлозина у пациентов младше 18 лет не изучалась (см. «Противопоказания»).
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать дозу препарата.
ОПИСАНИЕ
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг: круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «5» на одной стороне и «1427» — на другой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг: ромбовидные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «10» на одной стороне и «1428» — на другой.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
гипогликемическое.
ФАРМАКОДИНАМИКА
Механизм действия. Дапаглифлозин — мощный (константа ингибирования (Кi) 0,55 нмоль), селективный обратимый ингибитор натрий-глюкозного котранспортера типа 2-го (SGLT2). Ингибирование SGLT2 дапаглифлозином вызывает снижение реабсорбции глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальных почечных канальцах с сопутствующим снижением реабсорбции натрия, приводя к выведению глюкозы почками и осмотическому диурезу. Таким образом дапаглифлозин увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам, что, как полагают, усиливает канальцево-клубочковую обратную связь и снижает внутриклубочковое давление. Вторичные эффекты ингибирования SGLT2 при применении дапаглифлозина также включают умеренное снижение артериального давления, снижение массы тела и повышение гематокрита.
Благоприятное влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему и почки обусловлено не только снижением концентрации глюкозы в крови и наблюдается не только у пациентов с сахарным диабетом. Помимо осмотического диуреза и связанного с ним гемодинамического действия, возникающего при ингибировании SGLT2, потенциальными механизмами, обеспечивающими благоприятное воздействие дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему и почки, могут быть вторичные эффекты в отношении метаболизма миокарда, ионных каналов, фиброза, адипокинов и мочевой кислоты.
Дапаглифлозин снижает концентрацию глюкозы плазмы крови натощак и после приема пищи, а также концентрацию пикированного гемоглобина за счет уменьшения реабсорбции глюкозы в почечных канальцах, способствуя выведению глюкозы почками. Выведение глюкозы (глюкозурический эффект) наблюдается уже после приема первой дозы препарата, сохраняется в течение последующих 24 часов и продолжается на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выводимой почками за счет этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Таким образом, у пациентов с нормальной концентрацией глюкозы на фоне применения дапаглифлозина отмечается низкая склонность к развитию гипогликемии. Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Действие дапаглифлозина не зависит от секреции инсулина и чувствительности к инсулину. В клинических исследованиях дапаглифлозина отмечалось улучшение функции бета-клеток (тест НОМА, homeostasis model assessment).
SGLT2 селективно экспрессируется в почках. Дапаглифлозин не оказывает воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1400 раз бóльшую селективность к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортеру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы.
После приема дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с сахарного диабета типа 2 (СД2) наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут в течение 12 нед пациентами с СД2 примерно 70 г глюкозы в сутки выделялось почками (что соответствует 280 ккал/сут). У пациентов с СД2, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут длительно (до 2 лет), выведение глюкозы поддерживалось на протяжении всего курса терапии.
Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи. Увеличение объема мочи у пациентов с СД2, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут сохранялось в течение 12 нед и составляло примерно 375 мл/сут. Увеличение объема мочи сопровождалось небольшим и транзиторным повышением выведения натрия почками, что не приводило к изменению концентрации натрия в сыворотке крови.
Клиническая эффективность
СД2. Запланированный анализ результатов 13 плацебо-контролируемых исследований продемонстрировал снижение систолического артериального давления (сАД)  на 3,7 мм рт. ст. и диастолического артериального давления (дАД)  на 1,8 мм рт. ст. на 24-й неделе терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг/сутки по сравнению со снижением сАД и дАД на 0,5 мм рт. ст. в группе плацебо. Аналогичное снижение артериального давления наблюдалось на протяжении 104 недель лечения.
Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного действия приводила к значительно большему снижению сАД на 28-й неделе терапии (на 4,3 мм рт. ст.) по сравнению со снижением сАД при терапии дапаглифлозином (на 1,8 мм рт. ст.) и при терапии эксенатидом пролонгированного действия (на 1,2 мм рт. ст.).
При применении дапаглифлозина в дозе 10 мг/сутки у пациентов с СД2 с неадекватным контролем гликемии и артериальной гипертензией, получающих блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, в т.ч. в комбинации с другим гипотензивным препаратом, было отмечено уменьшение показателя гликированного гемоглобина на 3,1% и снижение сАД на 4,3 мм рт. ст. через 12 недель терапии по сравнению с плацебо.
Эффект дапаглифлозина по сравнению с плацебо в отношении сердечно-сосудистых и почечных исходов при добавлении к текущей базовой терапии был установлен в клиническом исследовании DECLARE, проведенном у 17160 пациентов с СД2 и двумя и более дополнительными факторами сердечно-сосудистого риска (возраст ≥55 лет у мужчин или ≥60 лет у женщин и один или более из следующих факторов: дислипидемия, гипертензия или табакокурение) или с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием.
Дапаглифлозин, 10 мг продемонстрировал превосходство по сравнению с плацебо в предотвращении первичной комбинированной конечной точки, включающей госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или сердечно-сосудистую смерть (отношение рисков (ОР) 0,83 [95% доверительный интервал (ДИ): 0,73, 0,95]; р=0,005). Различие эффекта терапии было достигнуто за счет госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ОР 0,73 [95% ДИ: 0,61, 0,88]), без различия в отношении сердечно-сосудистой смерти (ОР 0,98 [95% ДИ: от 0,82 до 1,17]).
Преимущество терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо наблюдалось у пациентов с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием и без такового, с исходной сердечной недостаточностью или без таковой, и было сопоставимым в ключевых подгруппах, включая возраст, пол, функцию почек (рСКФ) и регион.
Дапаглифлозин снижал частоту явлений комбинированной точки, включающей подтвержденное устойчивое снижение рСКФ, терминальную стадию почечной недостаточности, смерть вследствие осложнений со стороны почек или сердечно-сосудистую смерть. Разница между группами была обусловлена снижением числа явлений компонентов комбинированной точки почечных исходов, включающей устойчивое снижение рСКФ, терминальную почечную недостаточность и смерть вследствие осложнений со стороны почек.
Отношение рисков по времени до возникновения нефропатии (устойчивое снижение рСКФ, терминальная стадия почечной недостаточности или смерть вследствие осложнений со стороны почек) составило 0,53 (95% ДИ: 0,43, 0,66) для дапаглифлозина по сравнению с плацебо.
Также дапаглифлозин снижал риск новых случаев возникновения устойчивой альбуминурии (ОР 0,79 (95% ДИ: 0,72, 0,87) и приводил к более выраженной регрессии макроальбуминурии (ОР 1,82 (95% ДИ: 1,51, 2,20) по сравнению с плацебо.
Сердечная недостаточность. Исследование DAPA-HF с участием 4744 пациентов с сердечной недостаточностью (II–IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) со сниженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≤40% проводили с целью установить, снижает ли препарат Форсига риск сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Препарат Форсига снижал частоту первичной комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности (ОР 0,74 [95% ДИ: 0,65, 0,85]; p<0,0001). Все три компонента первичной комбинированной конечной точки по отдельности вносили вклад в эффект лечения (сердечно-сосудистая смерть: ОР 0,82 [95% ДИ: 0,69, 0,98], госпитализация по поводу сердечной недостаточности: ОР 0,70 [95% ДИ: 0,59, 0,83], экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности: ОР 0,43 [95% ДИ: 0,20, 0,90]). Зарегистрировано несколько экстренных обращений за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности. Препарат Форсига также снижал частоту сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ОР 0,75 [95% ДИ: 0,65, 0,85], р <0,0001).
Препарат Форсига также снижал общее число случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности (первой и повторной) и сердечно-сосудистой смерти; было зарегистрировано 567 случаев в группе препарата Форсига в сравнении с 742 случаями в группе плацебо (отношение частот 0,75 [95% ДИ: 0,65, 0,88]; р=0,0002). Частота смерти по любой причине была ниже в группе терапии препаратом Форсига по сравнению с плацебо (ОР 0,83 [95% ДИ: 0,71, 0,97]). Результаты в отношении первичной комбинированной конечной точки были сопоставимы у пациентов с сердечной недостаточностью с СД2 и без него, а также в других ключевых подгруппах, включая степень тяжести сердечной недостаточности, функцию почек (рСКФ), возраст, пол и регион.
Терапия препаратом Форсига приводила к статистически значимому и клинически значимому преимуществу по сравнению с плацебо в отношении симптомов сердечной недостаточности, оцениваемых по изменению через 8 месяцев от исходного уровня общего показателя симптомов по Канзасскому опроснику для больных кардиомиопатией (KCCQ-TSS) (вероятность преимущества 1,18 [95% ДИ: 1,11, 1,26]; р <0,0001). Частота и тяжесть симптомов внесли вклад в результат, полученный по эффективности терапии. Преимущество наблюдалось как в улучшении симптомов сердечной недостаточности, так и в предотвращении ухудшения симптомов сердечной недостаточности.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Абсорбция. После приема внутрь дапаглифлозин быстро и полностью всасывается в в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ)  и может приниматься как во время приема пищи, так и вне его. Максимальная концентрация дапаглифлозина в плазме крови (Сmах) обычно достигается в течение 2 часов после приема натощак. Значения Cmax и AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приеме внутрь в дозе 10 мг составляет 78%. Прием пищи оказывал умеренное влияние на фармакокинетику дапаглифлозина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров снижал Cmax дапаглифлозина на 50%, удлинял Tmax примерно на 1 ч, но не влиял на AUC по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми.
Распределение. Дапаглифлозин примерно на 91% связывается с белками, у пациентов с различными заболеваниями, например нарушениями функции почек или печени, этот показатель не изменялся.
Метаболизм. Дапаглифлозин — С-связанный глюкозид, агликон которого связан с глюкозой углерод-углеродной связью, что обеспечивает его устойчивость в отношении глюкозидаз. Средний период полувыведения (T1/2) из плазмы крови у здоровых добровольцев составлял 12,9 ч после однократного приема дапаглифлозина внутрь в дозе 10 мг. Дапаглифлозин метаболизируется с образованием главным образом неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида.
После приема внутрь 50 мг 14С-дапаглифлозина 61% принятой дозы метаболизируется в дапаглифлозин-3-О-глюкуронид, на долю которого приходится 42% общей плазменной радиоактивности (по AUC0–12 ч). На долю неизмененного препарата приходится 39% общей плазменной радиоактивности. Доли остальных метаболитов по отдельности не превышают 5% общей плазменной радиоактивности. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид и другие метаболиты не оказывают фармакологическое действие. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид формируется под действием фермента уридиндифосфат- глюкуронозилтрансферазы 1А9 (UGT1A9), присутствующего в печени и почках, изоферменты цитохрома CYP вовлечены в метаболизм в меньшей степени.
Выделение. Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся преимущественно почками, и только менее 2% выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг 14С-дапаглифлозина было обнаружено 96% радиоактивности — 75% в моче и 21% — в фекалиях. Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в фекалиях, приходилось на неизмененный дапаглифлозин.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек. В равновесном состоянии (среднее значение AUC) системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с СД2 и почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (определяемой по клиренсу йогексола) была на 32, 60 и 87% выше, чем у больных с СД2 и нормальной функцией почек соответственно. Количество глюкозы, выводимой почками в течение суток при приеме дапаглифлозина в равновесном состоянии, зависело от состояния функции почек. У пациентов с СД2 и нормальной функцией почек и с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени в сутки выводилось 85, 52, 18 и 11 г глюкозы соответственно. Не выявлены различия в связывании дапаглифлозина с белками у здоровых добровольцев и пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Неизвестно, оказывает ли гемодиализ влияние на экспозицию дапаглифлозина.
Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести средние значения Cmax и AUC дапаглифлозина были соответственно на 12 и 36% выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные различия не являются клинически значимыми, поэтому коррекция дозы дапаглифлозина при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) средние значения Cmax и AUC дапаглифлозина были на 40 и 67% выше соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Не отмечалось клинически значимое увеличение экспозиции у пациентов в возрасте до 70 лет (если не учитывать другие факторы, помимо возраста). Тем не менее, можно ожидать увеличения экспозиции за счет снижения функции почек, связанного с возрастом. Данные об экспозиции у пациентов в возрасте старше 70 лет недостаточны.
Пол. У женщин среднее значение AUC в равновесном состоянии на 22% превышает аналогичный показатель у мужчин.
Расовая принадлежность. Клинически значимые различия системной экспозиции у представителей европеоидной, негроидной и монголоидной рас не выявлены.
Масса тела. Отмечены более низкие значения экспозиции при повышенной массе тела. Поэтому у пациентов с низкой массой тела может отмечаться некоторое повышение экспозиции, а у пациентов с повышенной массой тела — снижение экспозиции дапаглифлозина. Однако данные различия не являются клинически значимыми.
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Профиль безопасности дапаглифлозина оценивали в программе клинической разработки при СД2 и сердечной недостаточности. В клинических исследованиях СД2 более 15000 пациентов получали терапию дапаглифлозином. Первичная оценка безопасности и переносимости проводилась в заранее запланированном анализе объединенных данных 13 краткосрочных (до 24 недель) плацебо-контролируемых исследований, в которых 2360 пациентов принимали дапаглифлозин в дозе 10 мг и 2295 пациентов получали плацебо. В исследовании дапаглифлозина в отношении сердечно-сосудистых исходов при СД2 (DECLARE) 8574 пациента получали дапаглифлозин 10 мг и 8569 получали плацебо (медиана воздействия 48 месяцев). В общей сложности экспозиция дапаглифлозина составила 30623 пациенто-лет. В исследовании дапаглифлозина в отношении сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (DAPA-HF) 2368 пациентов получали дапаглифлозин 10 мг и 2368 получали плацебо (медиана воздействия 18 месяцев). Популяция включала пациентов с СД2 и без него и пациентов с рСКФ ≥30 мл/мин/1,73 м2.
Профиль безопасности дапаглифлозина в исследованиях был в целом схожим по изучаемым показаниям. Тяжелую гипогликемию и диабетический кетоацидоз отмечали только у пациентов с сахарным диабетом.
Ниже представлены нежелательные реакции, отмечавшиеся в плацебо-контролируемых клинических исследованияха и при пострегистрационном применении. Ни одна из них не зависела от дозы препарата. Частота нежелательных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто* (≥1/100, <1/10); нечасто** (≥1/1000, <100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<10000) и неуточненной частоты (невозможно оценить по полученным данным).
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто* — вульвовагинит, баланит и связанные с ними инфекции половых органовb,c, инфекция мочевыводящих путейb.d; нечасто** — вульвовагинальный зуд, грибковые инфекционные заболевания; очень редко — некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье).
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипогликемия (при применении в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином)b; нечасто** — снижение ОЦКb,e, жажда; редко — диабетический кетоацидоз (при применении при СД2)b,i
Со стороны нервной системы: часто* — головокружение.
Со стороны ЖКТ: нечасто — запор, сухость во рту.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто* — сыпьj; очень редко — ангионевротический отек.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто* — боль в спине.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто* — дизурия, полиурияf; нечасто** — никтурия.
Лабораторные и инструментальные данные: часто* — дислипидемияh, повышение значения гематокритаg, снижение почечного клиренса креатинина на начальном этапе терапииb; нечасто** — повышение концентрации мочевины в крови , повышение концентрациикреатинина в крови на начальном этапе терапииb.
аПредставлены данные применения препарата до 24 недель (краткосрочная терапия) независимо от приема дополнительного гипогликемического препарата.
bСм. соответствующий подраздел ниже для получения дополнительной информации.
сВульвовагинит, баланит и связанные с ними генитальные инфекции включают, например, следующие заранее определенные предпочтительные термины: вульвовагинальную грибковую инфекцию, вагинальную инфекцию, баланит, грибковую инфекцию половых органов, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекцию половых органов, инфекцию половых органов у мужчин, инфекцию полового члена, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы.
dИнфекция мочевыводящих путей включает следующие предпочтительные термины, перечисленные в порядке убывания частоты: инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция мочевыводящих путей, вызванная бактериями рода Escherichia, инфекция мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит.
еСнижение ОЦК включает, например, следующие заранее определенные предпочтительные термины: обезвоживание, гиповолемия, артериальная гипотензия.
fПолиурия включает предпочтительные термины: поллакиурия, полиурия и усиление диуреза.
g Средние изменения значения гематокрита от исходных значений составили 2,30% в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с -0,33% в группе плацебо. Значения гематокрита > 55% отмечены у 1,3% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, по сравнению с 0,4% пациентов, получавших плацебо.
h Среднее изменение следующих показателей в процентах от исходных значений в группе дапаглифлозина 10 мг и группе плацебо, соответственно, составило: общий холестерин 2,5% по сравнению с 0,0%; холестерин-ЛПВП 6,0% по сравнению с 2,7%; холестерин-ЛПНП 2,9% по сравнению с -1,0%; триглицериды -2,7% по сравнению с -0,7%.
iОтмечено в исследовании DECLARE. Частота основана на годовом показателе.
jHP отмечена при пострегистрационном наблюдении. Сыпь включает следующие предпочтительные термины, перечисленные в порядке частоты развития в клинических исследованиях: сыпь, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, пустулезная сыпь, везикулезная сыпь, эритематозная сыпь. В плацебо-контролируемых и с активным контролем клинических исследованиях (группа, получавшая дапаглифлозин: п=5936, контрольная группа: п=3403) частота развития сыпи была схожей у пациентов, получавших дапаглифлозин (1,4%), и пациентов в контрольной группе (1,4%), что соответствует категории частоты «часто».
*Отмечены у ≥2% пациентов, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и на ≥1% чаще, чем в группе плацебо.
**Отмечены у ≥ 0,2% пациентов и на ≥0,1% чаще и у большего количества пациентов (как минимум на 3) в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с группой плацебо, вне зависимости от приема дополнительного гипогликемического препарата.
Описание отдельных нежелательных реакций
Вульвовагинит, баланит и связанные с ними генитальные инфекции. В объединенных данных по безопасности 13 исследований вулъвовагинит, баланит и связанные с ними генитальные инфекции отмечены у 5,5 и 0,6% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно. Большинство инфекций были слабо или умеренно выраженными; начальный курс стандартной терапии был эффективен, в связи с чем пациенты редко прекращали прием дапаглифлозина. Эти инфекции чаще развивались у женщин (8,4 и 1,2% при применении дапаглифлозина и плацебо, соответственно), а у пациентов с такими инфекциями в анамнезе они чаще рецидивировали В исследовании DECLARE количество пациентов с серьезными нежелательными явлениями в виде генитальных инфекций было небольшим и сбалансированным: по 2 (<0,1%) пациента в группе дапаглифлозина и группе плацебо.
В исследовании DAPA-HF не было пациентов с серьезными нежелательными явлениями в виде генитальных инфекций в группе дапаглифлозина, в группе плацебо серьезное нежелательное явление зарегистрировано у 1 пациента. В группе дапаглифлозина у 7 (0,3%) пациентов были отмечены нежелательные явления, приводящие к прекращению лечения ввиду генитальных инфекций, и ни у одного пациента в группе плацебо.
Некротизирующий фасииит промежности (гангрена Фурнье). Сообщалось о пострегистрационных случаях развития гангрены Фурнье у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2, включая дапаглифлозин (см. «Особые указания»), В исследовании DECLARE у 17160 пациентов с СД2 и медианой воздействия 48 месяцев всего было зарегистрировано 6 случаев гангрены Фурнье: один — в группе, получавшей дапаглифлозин, и 5 — в группе плацебо.
Гипогликемия. Частота развития гипогликемии зависела от типа базовой терапии, используемой в клинических исследованиях СД2.
В исследованиях дапаглифлозина в качестве монотерапии, комбинированной терапии с метформином продолжительностью до 102 нед частота развития эпизодов легкой гипогликемии была схожей (<5%) в группах лечения, включая плацебо. Во всех исследованиях эпизоды тяжелой гипогликемии отмечены нечасто, и их частота была сопоставима между группой дапаглифлозина и плацебо. В исследованиях дапаглифлозина в качестве добавления к препарату сульфонилмочевины или препарату инсулина отмечена более высокая частота гипогликемии (см. «Взаимодействие»). В исследовании дапаглифлозина, 10 мг, назначаемого одновременно с эксенатидом пролонгированного действия (на фоне применения метформина), не отмечено эпизодов тяжелой или легкой гипогликемии. В исследовании DECLARE не отмечено повышенного риска развития тяжелой гипогликемии при терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо. Тяжелая гипогликемия зарегистрирована у 58 (0,7%) пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 83 (1,0%) пациентов, получавших плацебо. В исследовании DAPA-HF тяжелая гипогликемия зарегистрирована у 4 (0,2%) пациентов в обеих группах дапаглифлозина и плацебо и наблюдалась только у пациентов с СД2.
Снижение ОЦК. В объединенных данных по безопасности 13 исследований HP, указывающие на снижение ОЦК (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии или артериальной гипотензии), отмечены у 1,1% и 0,7% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно; серьeзные HP отмечены у <0,2% пациентов, и они были сопоставимы в группах дапаглифлозина 10 мг и плацебо (см.«Особые указания»). В исследовании DECLARE количество пациентов с явлениями, указывающими на снижение ОЦК, было сбалансировано между группами лечения: 213 (2,5%) и 207 (2,4%) в группах дапаглифлозина и плацебо, соответственно. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 81 (0,9%) и 70 (0,8%) пациентов в группе дапаглифлозина и плацебо, соответственно. Явления в целом были сбалансированы между группами лечения по возрастным категориям, применению диуретиков, артериальному давлению и применению ингибитора ангиотензинпревращающего фермента/блокатора рецепторов ангиотензина. Среди пациентов с исходной рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 в группе дапаглифлозина отмечено 19 случаев серьезных нежелательных явлений, указывающих на снижение ОЦК, и 13 —  в группе плацебо. В исследовании DAPA-HF количество пациентов с явлениями, указывающими на снижение ОЦК, было сбалансировано между группами лечения: 170 (7,2%) и 153 (6,5%) в группах дапаглифлозина и плацебо, соответственно. В группе дапаглифлозина было меньше пациентов с проявлениями серьезных симптомов, указывающих на снижение ОЦК, по сравнению с группой плацебо: 23 (1,0%) и 38 (1,6%) пациентов, соответственно. Схожие результаты наблюдались при анализе в подгруппах по возрасту, наличию сахарного диабета исходно, исходному значению рСКФ и сАД.
Диабетический кетоаиидоз при СД2. В исследовании DECLARE с медианой воздействия 48 месяцев явления диабетического кетоацидоза были зарегистрированы у 27 пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и 12 пациентов в группе плацебо. Данные явления возникали равномерно в течение периода исследования. В группе дапаглифлозина из 27 пациентов с диабетическим кетоацидозом 22 получали сопутствующую инсулинотерапию на момент развития явления. Предрасполагающие к развитию диабетического кетоацидоза факторы были ожидаемыми для популяции с СД2 (см. «Особые указания»). В исследовании DAPA-HF явления диабетического кетоацидоза были зарегистрированы у 3 пациентов с СД2 в группе дапаглифлозина и ни у одного пациента в группе плацебо.
Инфекции мочевыводящих путей. В объединенных данных по безопасности 13 исследований инфекции мочевыводящих путей чаще отмечены при применении дапаглифлозина 10 мг, чем при применении плацебо (4,7% по сравнению с 3,5%, соответственно; см. «Особые указания»). Большинство инфекц